Saxenda 6mg/ml Opl Inj Voorgevulde Pen 5x3ml

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aspiratie in verband met algemene anesthesie of diepe sedatie Er zijn gevallen van pulmonale aspiratie gemeld bij patiënten die GLP-1-receptoragonisten toegediend kregen tijdens algehele anesthesie of diepe sedatie. Daarom moet rekening worden gehouden met het verhoogde risico op residuale maaginhoud als gevolg van vertraagde maaglediging (zie rubriek 4.8) alvorens over te gaan tot procedures met algemene anesthesie of diepe sedatie. Terugvinden herkomst Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden. Patiënten met hartfalen Er is geen klinische ervaring bij patiënten met congestief hartfalen NYHA-klasse IV (New York Heart Association) en liraglutide wordt daarom niet aanbevolen voor gebruik bij deze patiënten. Specifieke doelgroepen De veiligheid en werkzaamheid van liraglutide voor gewichtsbeheersing zijn niet vastgesteld bij patiënten: – van 75 jaar of ouder, – behandeld met andere producten voor gewichtsbeheersing, – met obesitas secundair aan endocrinologe stoornissen, aan eetstoornissen of aan de behandeling met geneesmiddelen die gewichtstoename kunnen veroorzaken, – met ernstige nierinsufficiëntie, – met ernstige leverinsufficiëntie. Gebruik bij deze patiënten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.2). Omdat het gebruik van liraglutide voor gewichtsbeheersing niet is onderzocht bij patiënten met lichte of matig ernstige leverinsufficiëntie moet het met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Er is beperkte ervaring bij patiënten met IBD (Inflammatory Bowel Disease) en diabetische gastroparese. Het gebruik van liraglutide wordt niet aanbevolen bij deze patiënten omdat het in verband wordt gebracht met gastro-intestinale bijwerkingen van voorbijgaande aard waaronder misselijkheid, braken en diarree. Pancreatitis Acute pancreatitis is waargenomen bij het gebruik van GLP-1-receptoragonisten. Patiënten moeten geïnformeerd worden over de kenmerkende symptomen van acute pancreatitis. Als er een vermoeden van pancreatitis bestaat, moet het gebruik van liraglutide worden gestaakt. Als acute pancreatitis bevestigd is, moet niet opnieuw met liraglutide worden begonnen. Cholelithiase en cholecystitis In klinische studies voor gewichtsbeheersing zijn bij patiënten behandeld met liraglutide meer gevallen van cholelithiase en cholecystitis waargenomen dan bij patiënten behandeld met placebo. Het feit dat substantieel gewichtsverlies het risico op cholelithiase en daardoor cholecystitis kan doen toenemen, verklaarde slechts gedeeltelijk het hogere aantal gevallen bij gebruik van liraglutide. Cholelithiase en cholecystitis kunnen leiden tot ziekenhuisopname en cholecystectomie. Patiënten moeten geïnformeerd worden over de kenmerkende symptomen van cholelithiase en cholecystitis. Schildklieraandoening In klinische studies bij diabetes mellitus type 2 werden schildklierbijwerkingen, zoals struma, gemeld in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van schildklieraandoeningen. Liraglutide moet daarom met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een schildklieraandoening. Hartslag Een stijging in de hartfrequentie is waargenomen bij gebruik van liraglutide in klinische studies (zie rubriek 5.1). De hartfrequentie moet regelmatig worden gecontroleerd, in overeenstemming met de gebruikelijke klinische praktijk. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de symptomen van een verhoogde hartfrequentie (hartkloppingen of het gevoel van een snelkloppend hart in rust). Bij patiënten met een klinisch relevante blijvende stijging van de hartfrequentie in rust, moet de behandeling met liraglutide worden gestaakt. Dehydratie Klachten en symptomen van dehydratie, waaronder nierinsufficiëntie en acuut nierfalen, werden gemeld bij patiënten die behandeld zijn met GLP-1-receptoragonisten. Patiënten die behandeld worden met liraglutide moeten geïnformeerd worden over het potentiële risico op dehydratie met betrekking tot gastro-intestinale bijwerkingen en moeten voorzorgsmaatregelen nemen om een vochttekort te voorkomen. Hypoglykemie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 Patiënten met diabetes mellitus type 2 die liraglutide krijgen in combinatie met insuline en/of sulfonylureumderivaat hebben mogelijk een verhoogd risico op hypoglykemie. Het risico op hypoglykemie kan worden verlaagd door een dosisverlaging van insuline en/of sulfonylureumderivaat. Pediatrische patiënten Episodes van klinisch significante hypoglykemie zijn gemeld bij adolescenten (≥ 12 jaar) die werden behandeld met liraglutide. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de kenmerkende symptomen van hypoglykemie en de toepasselijke maatregelen. Hyperglykemie bij insuline-afhankelijke patiënten met diabetes mellitus Bij patiënten met diabetes mellitus mag Saxenda niet worden gebruikt als een vervanger van insuline. Diabetische ketoacidose is gemeld bij insuline-afhankelijke patiënten na snelle stopzetting of dosisverlaging van insuline (zie rubriek 4.2). Hulpstoffen Saxenda bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in wezen 'natriumvrij'.

Gewichtsbeheersing

• Als aanvulling op een caloriearm dieet en verhoogde lichamelijke activiteit ten behoeve van gewichtsbeheersing bij volwassen patienten met een aanvankelijke BMI (Body Mass Index) van:
• • > of = 30 kg/m2 (obees), of
  • > of = 27 kg/m2 tot < 30 kg/m2 (overgewicht) die ten minste een gewichtsgerelateerde comorbiditeit hebben, zoals dysglykemie (prediabetes of diabetes mellitus type 2), hypertensie, dyslipidemie of obstructieve slaapapneu.
• De behandeling moet worden gestaakt na 12 weken als de patiënt op de dagdosering van 3,0 mg niet ten minste 5% van zijn aanvankelijke lichaamsgewicht is kwijtgeraakt en de noodzaak tot voortzetting van de behandeling moet jaarlijks opnieuw worden beoordeeld.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Liraglutide heeft in vitro een zeer laag potentieel getoond voor betrokkenheid bij farmacokinetische interacties met andere werkzame stoffen gerelateerd aan het cytochroom-P450 enzym (CYP450) en plasma-eiwitbinding. Het licht vertragende effect van liraglutide op de maaglediging kan de absorptie van gelijktijdig oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden. Interactiestudies hebben geen klinisch relevante absorptievertraging getoond, zodat geen dosisaanpassing is vereist. Interactiestudies zijn uitgevoerd met 1,8 mg liraglutide. Het effect op de snelheid van maaglediging was gelijk voor liraglutide 1,8 mg en 3,0 mg, (paracetamol AUC0-300 min). Enkele patiënten die met liraglutide werden behandeld, meldden ten minste één episode van ernstige diarree. Diarree kan de absorptie van gelijktijdig oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden. Warfarine en andere coumarinederivaten Er is geen interactiestudie uitgevoerd. Een klinisch relevante interactie met werkzame stoffen met een lage oplosbaarheid of smalle therapeutische index, zoals warfarine, kan niet worden uitgesloten. Bij het instellen van de behandeling met liraglutide bij patiënten die warfarine of andere coumarinederivaten gebruiken, wordt frequentere controle van de INR (internationale genormaliseerde ratio) aanbevolen. Paracetamol (acetaminofen) Liraglutide veranderde de blootstelling aan paracetamol niet na een enkelvoudige dosis van 1.000 mg. De Cmax van paracetamol daalde met 31% en de mediaanwaarde van de tmax werd vertraagd met maximaal 15 minuten. Er is geen dosisaanpassing vereist bij gelijktijdig gebruik van paracetamol. Atorvastatine Liraglutide veranderde de blootstelling aan atorvastatine niet na toediening van een enkelvoudige dosis atorvastatine 40 mg. Er is daarom geen dosisaanpassing voor atorvastatine vereist bij gelijktijdig gebruik met liraglutide. De Cmax van atorvastatine daalde met 38% en de mediaanwaarde van de tmax werd met liraglutide van 1 uur tot 3 uur vertraagd. Griseofulvine Liraglutide veranderde de blootstelling aan griseofulvine niet na toediening van een enkelvoudige dosis griseofulvine 500 mg. De Cmax van griseofulvine steeg met 37% terwijl de mediaanwaarde van de tmax ongewijzigd bleef. Er is geen dosisaanpassing vereist voor griseofulvine en andere verbindingen met een lage oplosbaarheid en een hoge permeabiliteit. Digoxine De toediening van een enkelvoudige dosis digoxine 1 mg met liraglutide resulteerde in een daling van de AUC van digoxine met 16%; de Cmax daalde met 31%. De mediaanwaarde van de tmax van digoxine werd vertraagd van 1 uur tot 1,5 uur. Op basis van deze resultaten is er geen dosisaanpassing vereist voor digoxine. Lisinopril De toediening van een enkelvoudige dosis lisinopril 20 mg met liraglutide resulteerde in een daling van de AUC van lisinopril met 15%; de Cmax daalde met 27%. De mediaanwaarde van de tmax van lisinopril werd van 6 uur tot 8 uur vertraagd met liraglutide. Op basis van deze resultaten is er geen dosisaanpassing vereist voor lisinopril. Orale anticonceptiva Liraglutide verlaagde de Cmax van ethinylestradiol en levonorgestrel met respectievelijk 12% en 13% na toediening van een enkelvoudige dosis van een oraal anticonceptivum. De tmax werd met liraglutide vertraagd met 1,5 uur voor beide verbindingen. Er was geen klinisch relevant effect op de blootstelling aan ethinylestradiol of levonorgestrel. De anticonceptieve werking wordt daarom naar verwachting niet beïnvloed bij gelijktijdig gebruik van liraglutide. Pediatrische patiënten Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel: Saxenda werd op veiligheid geëvalueerd in 5 dubbelblinde, placebogecontroleerde studies bij 5.813 volwassen patiënten met overgewicht of obesitas en ten minste één gewichtsgerelateerde comorbiditeit. Gastro-intestinale bijwerkingen waren de meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling (67,9%) (zie rubriek 'Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen'). Tabel met lijst van de bijwerkingen In tabel 4 staan de bijwerkingen die zijn gemeld bij volwassenen. De bijwerkingen zijn onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt in volgorde van afnemende ernst. Tabel 4. Bijwerkingen gemeld bij volwassenen MedDRA systeem/orgaan�klasse Zeer vaak Vaak Soms Zelden Niet bekend Immuunsysteem�aandoeningen anafylac�tische reactie Voedings- en stofwisselings�stoornissen hypoglykemie* dehydratie Psychische stoornissen insomnia** Zenuwstelsel�aandoeningen hoofdpijn duizeligheid dysgeusie Hartaandoeningen tachycardie Maagdarmstelsel�aandoeningen misselijkheid braken diarree obstipatie droge mond dyspepsie gastritis gastro-oesofageale refluxziekte bovenbuikpijn flatulentie oprisping abdominale dis�tentie pancreatitis*** vertraagde maaglediging**** Ingewanden�obstructie† Lever- en galaandoeningen cholelithiase*** cholecystitis*** Huid- en onderhuid�aandoeningen rash urticaria huidamy�loïdose MedDRA systeem/orgaan�klasse Zeer vaak Vaak Soms Zelden Niet bekend Nier- en urineweg�aandoeningen acuut nierfalen nierfunctie verminderd Algemene aandoeningen en toedieningsplaats�stoornissen reacties op de injectieplaats asthenie vermoeidheid malaise Onderzoeken verhoogde lipase verhoogde amylase *Hypoglykemie (op basis van zelf gemelde symptomen door patiënten en niet bevestigd door meting van bloedglucose) gemeld bij patiënten zonder diabetes mellitus type 2 en behandeld met Saxenda in combinatie met dieet en lichaamsbeweging. Zie rubriek 'Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen' voor meer informatie. **Insomnia werd voornamelijk gezien tijdens de eerste 3 maanden van behandeling. ***Zie rubriek 4.4. ****Uit gecontroleerde klinische fase 2-, 3a- en 3b-studies. †ADR (Adverse Drug Reaction) afkomstig van postmarketingbronnen. Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen Hypoglykemie bij patiënten zonder diabetes mellitus type 2 In klinische studies bij patiënten met obesitas of overgewicht zonder diabetes mellitus type 2 die werden behandeld met Saxenda in combinatie met dieet en lichaamsbeweging, zijn geen ernstige hypoglykemische episoden gemeld (waarbij hulp van derden nodig was). Symptomen van hypoglykemische episoden werden gemeld door 1,6% van de patiënten behandeld met Saxenda en door 1,1% van de patiënten behandeld met placebo; deze episoden werden echter niet bevestigd door bloedglucosemetingen. De meeste episoden waren mild van aard. Hypoglykemie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 In een klinische studie bij patiënten met obesitas of overgewicht in combinatie met diabetes mellitus type 2 die werden behandeld met Saxenda in combinatie met dieet en lichaamsbeweging, werd ernstige hypoglykemie (waarbij hulp van derden nodig was) gemeld door 0,7% van de patiënten behandeld met Saxenda en alléén bij patiënten die tegelijkertijd werden behandeld met sulfonylureumderivaten. Bij deze patiënten werd ook gedocumenteerde symptomatische hypoglykemie gemeld door 43,6% van de patiënten behandeld met Saxenda en 27,3% van de patiënten behandeld met placebo. Van de patiënten die niet gelijktijdig met sulfonylureumderivaten werden behandeld, maakte 15,7% van de patiënten behandeld met Saxenda en 7,6% van de patiënten behandeld met een placebo melding van gedocumenteerde symptomatische hypoglykemische episoden (gedefinieerd als plasmaglucose ≤ 3,9 mmol/l in combinatie met symptomen). Hypoglykemie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 behandeld met insuline In een klinische studie bij patiënten met obesitas of overgewicht in combinatie met diabetes mellitus type 2 die werden behandeld met insuline en liraglutide 3,0 mg/dag in combinatie met dieet en lichaamsbeweging en maximaal 2 OAD's was ernstige hypoglykemie gemeld (waarbij hulp van derden nodig was) bij 1,5% van de patiënten behandeld met liraglutide 3,0 mg/dag. In deze studie werd bij 47,2% van de patiënten die behandeld werden met liraglutide 3,0 mg/dag en bij 51,8% van de patiënten die behandeld werden met placebo gedocumenteerde symptomatische hypoglykemie (gedefinieerd als plasmaglucose ≤ 3,9 mmol/l in combinatie met symptomen) gemeld. Van de patiënten die gelijktijdig met sulfonylureumderivaten werden behandeld, maakte 60,9% van de patiënten behandeld met liraglutide 3,0 mg/dag en 60,0% van de patiënten behandeld met een placebo melding van gedocumenteerde symptomatische hypoglykemische episoden. Gastro-intestinale bijwerkingen De meeste gastro-intestinale bijwerkingen waren mild tot matig ernstig en voorbijgaand van aard, en de meeste leidden niet tot staken van de behandeling. De bijwerkingen deden zich meestal voor tijdens de eerste weken van behandeling en namen bij voortzetting van de behandeling binnen enkele dagen of weken af. Patiënten ≥ 65 jaar ondervinden mogelijk meer gastro-intestinale klachten bij behandeling met Saxenda. Patiënten met lichte of matig ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) ondervinden mogelijk meer gastro-intestinale klachten bij behandeling met Saxenda. Acuut nierfalen Bij patiënten behandeld met GLP-1-receptoragonisten zijn gevallen van acuut nierfalen gemeld. De meeste meldingen betroffen patiënten die last hadden van misselijkheid, braken of diarree met volumedepletie als gevolg (zie rubriek 4.4). Allergische reacties Een klein aantal gevallen van anafylactische reacties met symptomen zoals hypotensie, palpitaties, dyspneu en oedeem zijn gemeld na het in de handel brengen van liraglutide. Anafylactische reacties zijn potentieel levensbedreigend. Als het vermoeden bestaat van een anafylactische reactie moet de behandeling met liraglutide worden gestaakt en niet opnieuw worden gestart (zie rubriek 4.3) Reacties op de injectieplaats Reacties op de injectieplaats zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Saxenda. Deze reacties waren meestal mild en voorbijgaand van aard en de meeste verdwenen tijdens het voortzetten van de behandeling. Tachycardie In klinische studies werd tachycardie gemeld bij 0,6% van de patiënten behandeld met Saxenda en bij 0,1% van de patiënten behandeld met placebo. De meeste episoden waren mild of matig ernstig van aard. De episoden stonden op zichzelf en de meeste verdwenen tijdens het voortzetten van de behandeling vanzelf. Huidamyloïdose Huidamyloïdose kan optreden op de injectieplaats (zie rubriek 4.2). Pediatrische patiënten In een klinische studie uitgevoerd bij adolescenten van 12 tot 18 jaar met obesitas werden 125 patiënten blootgesteld aan Saxenda gedurende 56 weken. Over het algemeen waren de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij de adolescenten met obesitas vergelijkbaar met die waargenomen bij de volwassen populatie. Braken kwam tweemaal zo vaak voor bij adolescenten in vergelijking met volwassenen. Het percentage patiënten dat ten minste één episode van klinisch significante hypoglykemie meldde, was hoger met liraglutide (1,6%) vergeleken met placebo (0,8%). Tijdens het onderzoek traden geen ernstige hypoglykemische episodes op. In een klinische studie uitgevoerd bij kinderen van 6 tot < 12 jaar met obesitas (studie 4392) werden 56 patiënten blootgesteld aan Saxenda gedurende 56 weken. Over het algemeen waren de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij de kinderen met obesitas vergelijkbaar met die waargenomen bij de adolescente en volwassen populatie. Kinderen rapporteerden meer gastro-intestinale bijwerkingen in zowel de liraglutide- als de placebogroepen in vergelijking met adolescenten en volwassenen. Daarbij werd een tweevoudige toename van braken gezien bij kinderen in vergelijking met adolescenten. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
– U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.

Het gebruik van Saxenda wordt niet aanbevolen als u ernstig hartfalen heeft.

Er is weinig tot geen ervaring met dit geneesmiddel bij patiënten van 75 jaar en ouder. Het wordt niet
aanbevolen als u 75 jaar of ouder bent.

Er is beperkte ervaring met dit geneesmiddel bij patiënten met nierproblemen. Als u een nierziekte
hat of wordt gedialyseerd, raadpleeg dan uw arts.

Er is beperkte ervaring met dit geneesmiddel bij patiënten met leverproblemen. Als u een
leverprobleem heeft, raadpleeg dan uw arts.

Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen als u een chronische darmontsteking (IBD) heeft of als u een
ernstig maag- of darmprobleem heeft wat leidt tot een vertraagde maaglediging (dit heet gastroparese).

Als u weet dat u een operatie moet ondergaan waarbij u onder narcose zal worden gehouden (slapen),
t vertel het uw arts dan dat u Saxenda gebruikt.

Diabetes

Als u diabetes heeft, mag u Saxenda niet gebruiken als vervanging voor insuline.

Ontsteking van de alvleesklier

Raadpleeg uw arts als u een aandoening van de alvleesklier (pancreas) heeft of heeft gehad.

Ontstoken galblaas en galstenen

Als u veel gewicht verliest, heeft u kans op het ontstaan van galstenen en daardoor ook op een
ontstoken galblaas. Stop met het gebruik van Saxenda en raadpleeg onmiddellijk een dokter als u
ernstige pijn in uw bovenbuik bemerkt, meestal het ergst aan de rechterkant onder de ribben. De pijn
kan doortrekken naar uw rug of rechterschouder. Zie rubriek 4.

Schildklieraandoening

Als u een schildklieraandoening heeft, zoals schildklierknobbeltjes en een vergroting van de
schildklier, raadpleeg dan uw arts.

Hartslag

Neem contact op met uw arts als u hartkloppingen heeft (u voelt uw eigen hart kloppen) of een gevoel
vanzelf snelkloppend hart in rust tijdens behandeling met Saxenda.

Zwangerschap Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van liraglutide bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Liraglutide mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Indien een patiënte zwanger wenst te worden of indien zwangerschap optreedt, moet de behandeling met liraglutide worden gestaakt. Borstvoeding Het is niet bekend of liraglutide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit dieronderzoek is gebleken dat de overdracht van liraglutide en metabolieten met een nauwe structurele verwantschap in de melk laag is. Niet-klinisch onderzoek heeft een aan de behandeling gerelateerde neonatale groeivermindering van zogende jonge ratten aangetoond (zie rubriek 5.3). Wegens gebrek aan ervaring mag Saxenda niet worden gebruikt tijdens de borstvoeding. Vruchtbaarheid Afgezien van een lichte afname in het aantal levensvatbare innestelingen zijn in dieronderzoek geen aanwijzingen gevonden voor schadelijke effecten met betrekking tot de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Volwassenen vanaf 18 jaar

• Startdosis: 0,6 mg/dag.
• Dosisverhoging: in stappen van 0,6 mg.
• • met tussenpozen van ten minste één week om de gastro-intestinale verdraagbaarheid te verbeteren.
  • als verhoging naar de volgende dosisstap gedurende twee opeenvolgende weken niet wordt verdragen: overwegen om de behandeling te staken.
• Max. dosis: 3,0 mg/dag.

Dosisaanpassing

Bij patiënten met diabetes mellitus type 2:

• • dosisaanpassing van gelijktijdig gebruikte insuline of insuline secretagogen wordt aanbevolen.
  • niet gebruiken in combinatie met een andere GLP-1-receptoragonist.

  Toedieningswijze

  • Eenmaal daags, subcutaan.
  • Bij voorkeur op hetzelfde tijdstip van de dag, onafhankelijk van de maaltijden.
  • Injectieplaats: de buik, de dij of de bovenarm.
  • Gemiste dosis:
  • < 12u na het gewoonlijke toedieningstijdstip: de dosis zo snel mogelijk toedienen.
  • < 12u tot de volgende dosis: de gemiste dosis niet toedienen en het eenmaaldaagse doseerschema hervatten bij de volgende geplande dosis.