Avtozma 162mg Sol Inj Seringue Preremplie 12

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient. Patients atteints de PR, d'AJIs et d'AJIp Infections Des infections graves et parfois d'issue fatale ont été rapportées chez des patients recevant des immunosuppresseurs dont le tocilizumab (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Le traitement par Avtozma ne doit pas être instauré chez des patients atteints d'infections actives (voir rubrique 4.3). Si un patient développe une infection grave, l'administration du tocilizumab doit être interrompue jusqu'à ce que celle-ci soit contrôlée (voir rubrique 4.8). Les professionnels de santé doivent prendre toutes les précautions nécessaires avant d'utiliser Avtozma chez des patients présentant des antécédents d'infections chroniques ou récidivantes ou des pathologies sous-jacentes (par exemple, diverticulite, diabète et pneumopathie interstitielle) prédisposant aux infections. Il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance vis-à-vis de la détection précoce des infections graves chez les patients recevant des traitements biologiques, dans la mesure où les signes et les symptômes d'inflammation aiguë peuvent être atténués, suite à la suppression de la réaction de phase aiguë. Les effets du tocilizumab sur la protéine C réactive (CRP), les neutrophiles et les signes et symptômes d'une infection doivent être pris en compte par le médecin lorsque celui-ci recherche une infection potentielle chez le patient. Il faut informer les patients (qui incluent de jeunes enfants atteints d'AJIs ou d'AJIp qui peuvent être moins capables de communiquer leurs symptômes) et les parents/tuteurs des enfants atteints d'AJIs ou d'AJIp, qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin si un symptôme quelconque suggérant une infection se manifeste, afin de pouvoir procéder à une évaluation rapide et à l'administration du traitement approprié. Tuberculose Comme cela est recommandé pour les autres traitements biologiques, un dépistage de la tuberculose doit être effectué chez les patients atteints de PR, d'AJIs et d'AJIp avant de commencer un traitement par Avtozma. Les patients présentant une tuberculose latente doivent être traités par antituberculeux avant l'instauration du traitement par Avtozma. Il est rappelé aux prescripteurs que les tests dermiques à la tuberculine et les tests sanguins de détection d'interféron gamma peuvent donner des faux�négatifs, en particulier chez les patients sévèrement malades ou immunodéprimés. Les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Avtozma. Réactivation virale Des réactivations virales (par exemple virus de l'hépatite B) ont été rapportées sous biothérapies prescrites dans le cadre d'une PR. Dans les essais cliniques avec tocilizumab, les patients présentant ou ayant un antécédent d'hépatite virale ont été exclus. Complications de diverticulite Des complications de diverticulite à type de perforation diverticulaire ont été rapportées peu fréquemment avec le tocilizumab chez les patients atteints de PR (voir rubrique 4.8). Avtozma doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'ulcération intestinale ou de diverticulite. Les patients manifestant des symptômes pouvant suggérer une diverticulite compliquée, par exemple une douleur abdominale, une hémorragie et/ou un trouble inexpliqué du transit intestinal avec fièvre doivent rapidement faire l'objet d'une évaluation afin d'identifier précocement une diverticulite, qui peut être associée à une perforation gastro-intestinale. Réactions d'hypersensibilité Des réactions graves d'hypersensibilité ont été rapportées en association avec une perfusion du tocilizumab (voir rubrique 4.8). De telles réactions peuvent être plus sévères, voire potentiellement d'évolution fatale chez les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité lors des perfusions précédentes, même lorsque ceux-ci ont reçu une prémédication par corticoïdes et antihistaminiques. Un traitement adapté doit pouvoir être mis en œuvre immédiatement, en cas de survenue d'une réaction anaphylactique au cours du traitement par Avtozma. Si une réaction anaphylactique ou toute autre réaction grave d'hypersensibilité / réaction grave liée à la perfusion apparaît, la perfusion de Avtozma doit être immédiatement arrêtée et le traitement par Avtozma doit être définitivement arrêté. Pathologie hépatique active et insuffisance hépatique Le traitement par tocilizumab, en particulier lorsqu'il est administré en association avec le MTX, peut être associé à des augmentations des transaminases hépatiques. Par conséquent, toutes les précautions doivent être prises lorsqu'un traitement par tocilizumab est envisagé chez des patients présentant une pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.8). Hépatotoxicité Des augmentations transitoires ou intermittentes, légères à modérées, des transaminases hépatiques ont été rapportées fréquemment lors du traitement par tocilizumab (voir rubrique 4.8). Une augmentation de la fréquence de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, MTX) ont été utilisés en association avec le tocilizumab. En fonction de l'état clinique, d'autres tests de la fonction hépatique notamment la bilirubine doivent être envisagés. Des cas graves de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, y compris des cas d'insuffisance hépatique aiguë, d'hépatite et d'ictère, ont été observés avec le tocilizumab (voir rubrique 4.8). Ces lésions hépatiques graves sont survenues entre 2 semaines à plus de 5 ans après le début du traitement par tocilizumab. Des cas d'insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation hépatique ont été rapportés. Les patients doivent être incités à consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des signes et des symptômes d'atteinte hépatique. L'instauration d'un traitement par Avtozma doit être effectuée avec précaution chez les patients présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 1,5 x LSN. Chez les patients atteints de PR, AJIp et AJIs présentant une augmentation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n'est pas recommandé. Chez les patients atteints de PR, AJIp et AJIs, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du taux des transaminases, y compris les règles d'arrêt du traitement par Avtozma, voir rubrique 4.2. En cas d'augmentations des ALAT ou ASAT > 3 à 5 x LSN, confirmées par des dosages répétés, le traitement par Avtozma doit être interrompu. Anomalies hématologiques Des diminutions du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont survenues après un traitement par tocilizumab à la dose de 8 mg/kg associé au MTX (voir rubrique 4.8). Le risque de neutropénie pourrait être plus élevé chez les patients précédemment traités par un anti-TNF. L'instauration du traitement par tocilizumab n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 106 /L. L'instauration d'un traitement par tocilizumab doit être envisagée avec précaution chez les patients présentant des diminutions du nombre de plaquettes (< 100 000/µL). La poursuite du traitement n'est pas recommandée chez les patients atteints de PR, AJIs et AJIp présentant un nombre de neutrophiles < 500 x 106 /L ou un nombre de plaquettes < 50 000/µL. Des neutropénies sévères peuvent être associées à un risque accru d'infections graves, bien qu'à ce jour il n'y ait pas de relation clairement établie entre la diminution du nombre de neutrophiles et la survenue d'infections graves dans les essais cliniques menés avec le tocilizumab. Chez les patients atteints de PR, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés 4 à 8 semaines après le début du traitement, et par la suite conformément aux pratiques cliniques habituelles. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du nombre de neutrophiles et de plaquettes, voir rubrique 4.2. Chez les patients atteints d'AJIs et d'AJIp, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés lors de la deuxième perfusion, et par la suite conformément aux bonnes pratiques cliniques, voir rubrique 4.2. Paramètres lipidiques Des augmentations des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et les triglycérides ont été observées chez des patients traités par tocilizumab (voir rubrique 4.8). Chez la majorité des patients, il n'a pas été observé d'augmentation des indices d'athérogénicité, et les augmentations du cholestérol total ont répondu à un traitement par hypolipémiant. Chez les patients atteints d'AJIs, d'AJIp et de PR, l'évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée 4 à 8 semaines après le début du traitement par tocilizumab. Les patients doivent être contrôlés conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge des dyslipidémies. Affections neurologiques Les médecins doivent rester vigilants vis-à-vis des symptômes de maladie démyélinisante du système nerveux central (SNC). Le risque de démyélinisation du SNC avec le tocilizumab est actuellement inconnu. Affections malignes Le risque de développement d'une affection maligne est augmenté chez les patients atteints de PR. Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de développement d'une affection maligne. Vaccinations Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément à un traitement par tocilizumab, dans la mesure où la sécurité clinique n'a pas été établie. Dans une étude randomisée en ouvert, les patients adultes atteints de PR traités par tocilizumab et MTX ont présenté une réponse efficace et comparable à celle observée chez les patients sous MTX seul, au vaccin pneumococcique polyosidique 23-valent et au vaccin tétanique. Il est recommandé que tous les patients, en particulier les patients atteints d'AJIs et d'AJIp, soient à jour de leurs vaccinations conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant de débuter un traitement par Avtozma. L'intervalle entre l'administration d'un vaccin vivant et le début du traitement par Avtozma doit respecter les recommandations vaccinales en vigueur concernant les médicaments immunosuppresseurs. Risque cardio-vasculaire Les patients atteints de PR sont exposés à une augmentation des risques de troubles cardio-vasculaires, et seraient susceptibles de présenter des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie) qui dans ce cas feront l'objet d'une prise en charge selon les recommandations en vigueur. Association avec les anti-TNF Il n'y a aucune expérience sur l'utilisation d'Avtozma avec des anti-TNF ou d'autres traitements biologiques chez les patients atteints de PR, d'AJIs ou d'AJIp. L'utilisation d'Avtozma n'est pas recommandée avec d'autres agents biologiques. Patients atteints de la COVID-19 • L'efficacité de Avtozma dans le traitement des patients atteints de la COVID-19 ne présentant pas des taux de CRP élevés n'a pas été établie, voir rubrique 5.1. • Avtozma ne doit pas être administré aux patients atteints de la COVID-19 ne recevant pas une corticothérapie systémique car une augmentation de la mortalité ne peut pas être exclue dans ce sous-groupe, voir rubrique 5.1. Infections Chez les patients atteints de la COVID-19, Avtozma ne doit pas être administré s'ils sont atteints d'une autre infection active sévère concomitante. Les professionnels de santé doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils envisagent l'utilisation d'Avtozma chez des patients présentant des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques ou des pathologies sous-jacentes (tels qu'une diverticulite, un diabète et une pneumopathie interstitielle) pouvant prédisposer les patients aux infections. Hépatotoxicité Les patients hospitalisés atteints de la COVID-19 peuvent présenter des augmentations des taux d'ALAT ou d'ASAT. La défaillance multiviscérale avec atteinte hépatique est une complication reconnue de la COVID-19 sévère. La décision d'administrer le tocilizumab doit mettre en balance le bénéfice potentiel du traitement de la COVID-19 et les risques potentiels d'un traitement aigu par le tocilizumab. Chez les patients atteints de la COVID-19 présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 10 x LSN, l'administration d'un traitement par Avtozma n'est pas recommandée. Chez les patients COVID-19, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées conformément aux pratiques cliniques standard en vigueur. Anomalies hématologiques L'administration du traitement n'est pas recommandée chez les patients atteints de la COVID-19 présentant un nombre de neutrophiles < 1 x 10^9 /L ou un nombre de plaquettes < 50 x 10^3 /µL. La numération des neutrophiles et des plaquettes doit être surveillée conformément aux pratiques cliniques standard en vigueur, voir rubrique 4.2. Population pédiatrique Patients atteints d'AJIs Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une complication grave mettant en jeu le pronostic vital qui peut se développer chez les patients atteints d'AJIs. Dans les essais cliniques, le tocilizumab n'a pas été étudié chez des patients pendant un épisode de SAM actif. Excipients à effet notoire Polysorbate Chaque flacon de 80 mg contient 2,0 mg de polysorbate 80 (E433). Chaque flacon de 200 mg contient 5,0 mg de polysorbate 80 (E433). Chaque flacon de 400 mg contient 10,0 mg de polysorbate 80 (E433). Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Les patients ayant déjà présenté une allergie aux polysorbates ne doivent pas prendre ce médicament.

4.1 Indications thérapeutiques Polyarthrite rhumatoïde (PR) Avtozma, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour : • le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, sévère et évolutive chez les patients adultes non précédemment traités par MTX. • le traitement de la PR active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui ont présenté soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) ou par un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti- TNF). Chez ces patients, Avtozma peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée. Il a été montré que Avtozma, en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles. Maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) Avtozma est indiqué pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les adultes recevant une corticothérapie systémique et nécessitant une supplémentation en oxygène ou une ventilation mécanique. Arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) Avtozma est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) active chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par AINS et corticoïdes systémiques. Avtozma peut être utilisé en monothérapie (en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement par MTX est inadapté) ou en association au MTX. Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) Avtozma en association au méthotrexate (MTX) est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp : facteur rhumatoïde positif ou négatif et oligoarthrite étendue) chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par MTX. Avtozma peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée. Syndrome de relargage de cytokines (SRC) Avtozma est indiqué dans le traitement du syndrome de relargage de cytokines (SRC) sévère ou menaçant le pronostic vital induit par les traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) chez l'adulte et chez l'enfant âgé de 2 ans et plus.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. L'administration concomitante d'une dose unique de 10 mg/kg de tocilizumab en association avec du MTX à la dose de 10 à 25 mg une fois par semaine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au MTX. L'analyse pharmacocinétique de population n'a mis en évidence aucun effet du MTX, ni des anti�inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ni des corticoïdes sur la clairance du tocilizumab. L'expression des isoenzymes hépatiques du CYP 450 est supprimée par des cytokines, comme l'IL-6, qui stimulent l'inflammation chronique. Par conséquent, l'expression des isoenzymes du CYP 450 peut être restaurée lors de la mise en place d'un traitement entraînant une inhibition puissante des cytokines, comme le tocilizumab. Des études in vitro menées sur des cultures d'hépatocytes humains ont mis en évidence que l'IL-6 entraînait une réduction de l'expression des isoenzymes CYP1A2, CYP 2C9, CYP2C19 et CYP3A4. Tocilizumab normalise l'expression de ces isoenzymes. Dans une étude conduite chez des patients atteints de PR, les concentrations de simvastatine (CYP 3A4) ont diminué de 57 %, une semaine après l'administration d'une dose unique de tocilizumab. Ces concentrations de simvastatine étaient similaires ou légèrement plus élevées que celles observées chez des sujets sains. Lors de l'instauration ou lors de l'interruption d'un traitement par tocilizumab, les patients recevant des médicaments qui sont métabolisés par les isoenzymes CYP450 3A4, 1A2, ou 2C9 (par exemple, la méthylprednisolone, la dexaméthasone (avec un possible syndrome de sevrage pour les corticoïdes administrés par voie orale), l'atorvastatine, les inhibiteurs calciques, la théophylline, la warfarine, la phenprocoumone, la phénytoïne, la ciclosporine ou les benzodiazépines) nécessitant des ajustements individuels, doivent être contrôlés dans la mesure où la posologie peut devoir être augmentée afin de maintenir l'effet thérapeutique. Compte tenu de sa demi-vie d'élimination relativement longue (t1/2), l'effet du tocilizumab sur l'activité des enzymes du CYP450 peut persister plusieurs semaines après l'arrêt du traitement.

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (c'est-à-dire survenus chez ≥ 5 % des patients traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec un DMARD pour une PR, une AJIs, une AJIp et un SRC) ont été les suivants : infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, céphalées, hypertension et augmentation des ALAT. Les effets indésirables les plus graves ont été les infections graves, les complications de diverticulite et les réactions d'hypersensibilité. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (c'est-à-dire survenus chez ≥ 5 % des patients traités par tocilizumab pour la COVID-19) ont été les suivants : augmentation des transaminases hépatiques, constipation et infection des voies urinaires. Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et/ou depuis la commercialisation du tocilizumab sur la base des déclarations spontanées, des cas issus de la littérature et des cas issus d'études non interventionnelles sont listés dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2 par classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquence correspondantes pour chaque effet indésirable sont basées sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Patients atteints de PR Le profil de tolérance du tocilizumab a été analysé au cours de 4 études contrôlées versus placebo (études II, III, IV et V), d'une étude contrôlée versus MTX (étude I) et de leur phase d'extension (voir rubrique 5.1). La phase contrôlée en double-aveugle a duré 6 mois dans quatre études (études I, III, IV, V) et jusqu'à 2 ans dans une étude (étude II). Au cours des études contrôlées en double-aveugle, 774 patients ont reçu tocilizumab à la posologie de 4 mg/kg en association avec le MTX, 1 870 patients ont reçu tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg en association avec le MTX ou un autre DMARD, et 288 patients ont reçu tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg en monothérapie. La population exposée à long terme inclut tous les patients ayant reçu au moins une dose de tocilizumab aussi bien dans la phase contrôlée en double-aveugle que dans la phase d'extension en ouvert des études. Parmi les 4 009 patients de cette population, 3 577 ont reçu un traitement pendant au moins 6 mois, 3 296 pendant au moins un an, 2 806 ont reçu un traitement pendant au moins 2 ans et 1 222 pendant 3 ans. Tableau 1. Liste des effets indésirables survenus chez des patients atteints de PR traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec le MTX ou un autre DMARD pendant la phase contrôlée en double-aveugle ou depuis la commercialisation. Système organe Classe MedDRA Fréquence des termes préférentiels Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Infections et infestations Infections des voies respiratoires supérieures Cellulite, pneumonie, herpès labial, zona Diverticulite Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie, neutropénie, hypofibrinogénémie Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique (fatale)1,2,3 Affections endocriniennes Hypothyroïdie Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypercholestéro�lémie* Hypertriglycéri�démie Affections du système nerveux Céphalées, sensations vertigineuses Affections oculaires Conjonctivite Affections vasculaires Hypertension Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Toux, dyspnée Affections gastro�intestinales Douleur abdominale, ulcération buccale, gastrite Stomatite, ulcère gastrique Affections hépatobiliaires Lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite, ictère, Très rare : Insuffisance hépatique Affections de la peau et du tissu sous�cutané Rash, prurit, urticaire Syndrome de Stevens�Johnson3 Affections du rein et des voies urinaires Néphrolithiase Troubles généraux et anomalies au site d'administration Œdème périphérique, réactions d'hypersensibilité Investigations Transaminases hépatiques augmentées, poids augmenté, bilirubine totale augmentée* *Ceci inclut des augmentations observées lors d'analyses de laboratoire réalisées en routine (se reporter au texte ci-dessous). 1 Voir rubrique 4.3 2 Voir rubrique 4.4 3 Cet effet indésirable n'a pas été observé dans les essais cliniques contrôlés mais a été identifié dans le cadre de la surveillance après commercialisation. La catégorie de fréquence a été estimée comme la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % calculé sur la base du nombre total de patients exposés au tocilizumab au cours des essais cliniques. Infections Au cours des 6 mois des études contrôlées, le taux global d'infections rapportées avec tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD a été de 127 événements pour 100 patients-années, par rapport à 112 événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans la population exposée à long terme, le taux d'infections global avec le tocilizumab a été de 108 événements pour 100 patients-années. Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, le taux d'infections graves avec tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD a été de 5,3 événements pour 100 patients-années par rapport à 3,9 événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans l'étude en monothérapie, le taux d'infections graves a été de 3,6 événements pour 100 patients-années dans le groupe tocilizumab et de 1,5 événements pour 100 patients-années dans le groupe MTX. Dans la population exposée à long terme, le taux global d'infections graves (bactériennes, virales et fongiques) a été de 4,7 événements pour 100 patients-années. Les infections graves rapportées, dont certaines d'issue fatale, ont été les suivantes : tuberculose active pouvant se présenter sous forme pulmonaire ou extrapulmonaire, infections pulmonaires invasives, dont candidose, aspergillose, coccidioidomycose et pneumocystose (pneumocystis jirovecii), pneumonie, cellulite, zona, gastro�entérite, diverticulite, septicémie et arthrite bactérienne. Des cas d'infections opportunistes ont été rapportés. Pneumopathie interstitielle Une fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer une infection. Des cas de pneumopathies interstitielles (notamment pneumopathie inflammatoire et fibrose pulmonaire), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation. Perforation Gastro-intestinale Pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées, le taux global de perforation gastro-intestinale a été de 0,26 événements pour 100 patients-années sous tocilizumab. Dans la population exposée à long terme, le taux global de perforation gastrointestinale a été de 0,28 événements pour 100 patients�année. Les cas de perforation gastro-intestinale sous tocilizumab ont été principalement rapportés comme complications de diverticulite, notamment péritonite purulente généralisée, perforation gastro�intestinale basse, fistule et abcès. Réactions liées à la perfusion Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, des événements indésirables associés à la perfusion (événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été rapportés chez 6,9 % des patients du groupe tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD et 5,1 % des patients dans le groupe placebo plus DMARD. Les événements rapportés au cours de la perfusion ont été principalement des épisodes d'hypertension ; les événements rapportés au cours des 24 heures suivant la fin d'une perfusion ont été des céphalées et des réactions cutanées (rash, urticaire). Ces événements n'ont pas entraîné de modifications du traitement. Le taux de réactions anaphylactiques (survenues chez un total de 8 patients sur 4 009, soit 0,2 %) a été plus élevé avec la posologie de 4 mg/kg qu'avec celle de 8 mg/kg. Des réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives associées à tocilizumab et nécessitant l'interruption du traitement ont été rapportées chez un total de 56 patients sur 4 009 (soit 1,4 %) traités par tocilizumab au cours des études cliniques contrôlées et en ouvert. Ces réactions ont été généralement observées entre la deuxième et la cinquième perfusion de tocilizumab (voir rubrique 4.4). Une réaction anaphylactique d'évolution fatale a été rapportée lors d'un traitement par tocilizumab, après sa mise sur le marché (voir rubrique 4.4). Anomalies hématologiques Neutrophiles Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1 000 x 106 /L a été observée chez 3,4 % des patients traités par tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD par rapport à moins de 0,1 % des patients ayant reçu le placebo plus DMARD. Approximativement la moitié des patients ayant présenté un nombre de neutrophiles < 1 000 x 106 /L ont développé cet effet indésirable dans les 8 semaines ayant suivi le début du traitement. Des diminutions inférieures à 500 x 106 /L ont été rapportées chez 0,3 % des patients recevant tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD. Des infections ont été rapportées chez des patients présentant une neutropénie. Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et l'incidence de diminution du nombre de neutrophiles sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées. Plaquettes Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution de la numération plaquettaire inférieure à 100 000 /µL a été mise en évidence chez 1,7 % des patients recevant tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD par rapport à moins de 1 % des patients sous placebo plus DMARD. Ces diminutions sont survenues sans événements hémorragiques associés. Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et l'incidence de diminution du nombre de plaquettes sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées. De très rares cas de pancytopénie ont été observés depuis la commercialisation. Augmentation des transaminases hépatiques Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, des augmentations transitoires des ALAT et ASAT > 3 x LSN ont été observées chez 2,1 % des patients traités par tocilizumab 8 mg/kg par rapport à 4,9 % des patients sous MTX et chez 6,5 % des patients ayant reçu tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD, par rapport à 1,5 % des patients sous placebo plus DMARD. L'adjonction de médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, MTX) au tocilizumab en monothérapie a majoré la fréquence de ces augmentations. Des élévations des ALAT et ASAT > 5 x LSN ont été constatées chez 0,7 % des patients recevant tocilizumab en monothérapie et chez 1,4 % des patients traités par tocilizumab plus DMARD. La majorité de ces patients ont interrompu définitivement le traitement par tocilizumab. Pendant la phase contrôlée en double aveugle, les tests réalisés en routine ont objectivé une incidence de 6,2 % de bilirubine non conjuguée, au-delà de la limite supérieure de la normale, chez les patients traités par tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD. 5,8 % des patients ont présenté une augmentation de la bilirubine non conjuguée > 1 à 2 x LSN et 0,4 % des patients une augmentation > 2 x LSN. Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et l'incidence de l'élévation des ALAT/ASAT sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées. Paramètres lipidiques Au cours de la phase contrôlée de 6 mois des études cliniques, des élévations des paramètres lipidiques, tels que cholestérol total, triglycérides, LDL-cholestérol et/ou HDL-cholestérol, ont été rapportées fréquemment. Lors d'analyses de laboratoire réalisées en routine, environ 24 % des patients recevant le tocilizumab dans les études cliniques ont présenté des élévations prolongées du cholestérol total ≥ 6,2 mmol/L, et 15 % ont présenté une élévation prolongée du LDL-cholestérol ≥ 4,1 mmol/L. Les augmentations des paramètres lipidiques ont répondu à un traitement par hypolipémiant. Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et l'incidence de l'élévation des paramètres lipidiques sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées. Affections malignes Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l'incidence potentielle des affections malignes après une exposition au tocilizumab. Des évaluations de tolérance à long terme sont en cours. Réactions cutanées De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés depuis la commercialisation. Patients atteints de COVID-19 L'évaluation des données de sécurité du tocilizumab dans la COVID-19 est basée sur 3 essais randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo (études ML42528, WA42380 et WA42511). Au total, 974 patients ont reçu le tocilizumab dans ces études. Le recueil des données de tolérance issues de RECOVERY est limité et n'est pas présenté ici. Les effets indésirables suivants, listés par classes de systèmes d'organes MedDRA dans le Tableau 2, ont été définis à partir des événements survenus chez au moins 3 % des patients traités par tocilizumab et plus fréquemment que chez les patients sous placebo dans la population évaluable pour les données de sécurité issues des études cliniques ML42528, WA42380 et WA42511 combinées. Tableau 2 : Liste des effets indésirables1 identifiés dans la population évaluable pour données de sécurité issues des études cliniques combinées du tocilizumab chez des patients atteints de la COVID- 192 Classes de systèmes d'organes MedDRA Très fréquent Fréquent Infections et infestations Infection des voies urinaires Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypokaliémie Affections psychiatriques Anxiété, insomnie Affections vasculaires Hypertension Affections gastro-intestinales Constipation, diarrhée, nausées Affections hépatobiliaires Transaminases hépatiques augmentées 1 Les patients sont comptabilisés une fois dans chaque catégorie quel que soit le nombre d'effets indésirables 2 Ceci inclut les effets indésirables rapportés dans les études WA42511, WA42380 et ML42528 Description de certains effets indésirables Infections Dans la population évaluable pour les données de sécurité issues des études ML42528, WA42380 et WA42511 combinées, les taux d'infections/événements infectieux graves étaient équilibrés entre les patients atteints de la COVID-19 recevant le tocilizumab (30,3 %/18,6 %, n = 974) et le placebo (32,1 %/22,8 %, n = 483). Le profil de sécurité observé dans le groupe de patients traités à l'inclusion par des corticoïdes systémiques était cohérent avec le profil de sécurité du tocilizumab dans la population générale, présenté dans le Tableau 2. Dans ce sous-groupe, des infections et des infections graves sont survenues chez respectivement 27,8 % et 18,1 % des patients traités par tocilizumab IV et chez respectivement 30,5 % et 22,9 % des patients recevant le placebo. Anomalies des paramètres biologiques L'incidence des anomalies de paramètres biologiques a généralement été similaire entre les patients atteints de la COVID-19 ayant reçu une ou deux doses de tocilizumab IV et ceux ayant reçu le placebo dans les essais randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, à quelques exceptions près. Les diminutions des nombres de plaquettes et de neutrophiles et les augmentations des ALAT et ASAT ont été plus fréquentes parmi les patients recevant tocilizumab IV versus placebo (voir rubriques 4.2 et 4.4). Patients atteints d'AJIp et AJIs Le profil de tolérance du tocilizumab dans la population pédiatrique est résumé dans les sections AJIp et AJIs ci-dessous. En général, le profil des effets indésirables chez les patients atteints d'AJIp et d'AJIs a été similaire à celui observé chez les patients atteints de PR, voir rubrique 4.8. Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints d'AJIp et d'AJIs traités par tocilizumab sont listés dans le Tableau 3 et présentés par système organe classe MedDRA. La catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable répond à la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Tableau 3. Liste des effets indésirables survenus dans les essais cliniques chez des patients atteints d'AJIs et d'AJIp traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec le MTX Système organe classe MedDRA Terme préférentiel Fréquence Infections et Infestations Très fréquent Fréquent Peu fréquent Infections des voies respiratoires supérieures AJIp, AJIs Rhinopharyngite AJIp, AJIs Affections du système nerveux Céphalées AJIp AJIs Affections gastro-intestinales Nausée AJIp Diarrhée AJIp, AJIs Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réactions liées à la perfusion AJIp 1 , AJIs 2 Investigations Augmentation des transaminases hépatiques AJIp Diminution du nombre de neutrophiles AJIs AJIp Diminution du nombre de plaquettes AJIs AJIp Augmentation du cholestérol AJIs AJIp 1. Chez les patients atteints d'AJIp, les réactions liées à la perfusion incluent notamment les événements suivants: céphalées, nausée et hypotension 2. Chez les patients atteints d'AJIs, les réactions liées à la perfusion incluent notamment les événements suivants : rash, urticaire, diarrhée, gêne épigastrique, arthralgie et céphalées Patients atteints d'AJIp Le profil de tolérance du tocilizumab par voie intraveineuse dans l'AJIp a été étudié chez 188 patients âgés de 2 à 17 ans. L'exposition totale était de 184,4 patients-années. La fréquence des effets indésirables rapportés chez les patients atteints d'AJIp est précisée dans le Tableau 3. Le profil d'effets indésirables chez les patients atteints d'AJIp a été similaire à celui observé chez les patients atteints de PR et d'AJIs, voir rubrique 4.8. Par rapport à la population adulte PR, les événements suivants, rhinopharyngite, céphalées, nausée et diminution du nombre de neutrophiles, ont été rapportés plus fréquemment chez les patients atteints d'AJIp. L'augmentation du cholestérol a été rapportée moins fréquemment chez les patients atteints d'AJIp que chez les adultes atteints de PR. Infections Le taux d'infections dans l'ensemble de la population exposée au tocilizumab a été de 163,7 pour 100 patients-années. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des rhinopharyngites et des infections des voies respiratoires supérieures. Le taux d'infections graves a été numériquement supérieur chez les

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Infections sévères ou actives, à l'exception de la COVID-19 (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après son arrêt. Grossesse Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation d'Avtozma chez la femme enceinte. Une étude effectuée chez l'animal a mis en évidence une augmentation du risque d'avortement spontané / de mortalité embryonnaire et fœtale à des doses élevées (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Avtozma ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Allaitement On ignore si le tocilizumab est excrété dans le lait maternel. L'excrétion d'Avtozma dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. Une décision concernant la poursuite ou l'interruption de l'allaitement ou la poursuite ou l'interruption du traitement par Avtozma doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de l'intérêt d'Avtozma pour la mère. Fécondité Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fertilité sous traitement par Avtozma.

4.2 Posologie et mode d'administration Le traitement doit être instauré par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la PR, de la COVID-19, de l'AJIs, de l'AJIp ou d'un SRC. Pour les poches à perfusion en polychlorure de vinyle (PVC), il convient d'utiliser des poches exemptes de phtalate de di(2-éthylhexyle) (ne contenant pas de DEHP). La Carte de Surveillance du Patient devra être remise à tous les patients traités par Avtozma. Posologie Patients atteints de PR La posologie recommandée est de 8 mg/kg administrée une fois toutes les quatre semaines. Des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées chez des sujets ayant un poids supérieur à 100 kg (voir rubrique 5.2) Des posologies supérieures à 1,2 g n'ont pas été évaluées dans les études cliniques (voir rubrique 5.1). Adaptations posologiques en cas d'anomalies des paramètres biologiques (voir rubrique 4.4) • Anomalies des enzymes hépatiques

Valeur des ALAT / ASAT Conduite à tenir

1 à 3 x la limite supérieure de la normale (LSN). Modifier la dose du MTX associé, si approprié En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, réduire la posologie d'Avtozma à 4 mg/kg ou interrompre Avtozma jusqu'à la normalisation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) Réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg ou 8 mg/kg, en fonction de l'état clinique 3 à 5 x LSN (confirmée par des dosages répétés, voir rubrique 4.4) Interrompre le traitement par Avtozma jusqu'à ce que les transaminases soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci�dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN En cas d'augmentations persistantes > 3 x LSN, arrêter le traitement par Avtozma 5 x LSN Arrêter le traitement par Avtozma • Diminution du nombre de neutrophiles L'instauration du traitement par tocilizumab n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 106 /L. Nombre de neutrophiles (cellules x 106 /L) Conduite à tenir 1000 Maintenir la dose recommandée 500 < neutrophiles < 1000 Interrompre le traitement par Avtozma Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 106 /L, réinstaurer le traitement par Avtozma à la posologie de 4 mg/kg et l'augmenter à 8 mg/kg, si l'état clinique le permet < 500 Arrêter le traitement par Avtozma • Diminution du nombre de plaquettes Numération plaquettaire (cellules /µL) Conduite à tenir 50 000 < plaquettes < 100 000 Interrompre le traitement par Avtozma Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le traitement par Avtozma à la posologie de 4 mg/kg et l'augmenter à 8 mg/kg, si l'état clinique le permet < 50 000 Arrêter le traitement par Avtozma Patients atteints de la COVID-19 La posologie recommandée pour le traitement de la COVID-19 chez les patients recevant une corticothérapie systémique et nécessitant une supplémentation en oxygène ou une ventilation mécanique est une perfusion intraveineuse unique de 8 mg/kg administrée sur une durée de 60 minutes (voir rubrique 5.1). Si les signes cliniques ou les symptômes s'aggravent ou ne s'améliorent pas après la première dose, une perfusion supplémentaire d'Avtozma 8 mg/kg peut être administrée. L'intervalle entre les deux perfusions doit être d'au moins 8 heures.

Des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées chez des sujets ayant un poids supérieur à 100 kg (voir rubrique 5.2). L'administration d'Avtozma n'est pas recommandée chez les patients atteints de la COVID-19 présentant l'une des anomalies suivantes des paramètres biologiques : Paramètre biologique Valeur Conduite à tenir Enzyme hépatique ≥10 x LSN L'administration d'Avtozma Nombre de neutrophiles n'est pas recommandée. < 1000 cellules x 106 /L Numération plaquettaire < 50 000 x cellules /µL Syndrome de relargage de cytokines (chez l'adulte et l'enfant) La posologie recommandée pour le traitement d'un SRC est de 8 mg/kg chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou de 12 mg/kg chez les patients pesant moins de 30 kg. Avtozma est administré par perfusion intraveineuse d'une durée de 60 minutes et peut être administré seul ou en association avec des corticoïdes. Si aucune amélioration clinique des signes et des symptômes du SRC n'apparait après la première administration, il peut être administré jusqu'à 3 doses supplémentaires d'Avtozma. L'administration de 2 doses consécutives doit être espacée d'au moins 8 heures. Il n'est pas recommandé d'utiliser des doses supérieures à 800 mg par perfusion chez les patients atteints d'un SRC. Les patients atteints d'un SRC de formes sévères ou menaçant le pronostic vital, présentent fréquemment des cytopénies ou une élévation des ALAT ou ASAT en rapport avec le cancer sous�jacent, avant même la déplétion lymphocytaire induite par la chimiothérapie ou le SRC.

Populations spéciales Population pédiatrique : Patients atteints d'AJIs La posologie recommandée chez les enfants âgés de 2 ans et plus est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou de 12 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients pesant moins de 30 kg. La dose doit être calculée en fonction du poids du patient à chaque administration. La dose ne sera modifiée qu'en cas de variation significative du poids du patient au cours du temps. La tolérance et l'efficacité d'Avtozma par voie intraveineuse n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Des interruptions de traitement par tocilizumab sont recommandées chez les patients atteints d'AJIs en cas d'anomalies des paramètres biologiques, comme mentionnées dans les tableaux ci-dessous. Si cela est approprié, la dose du MTX associé et/ou des autres médicaments doit être modifiée ou ce(s) traitement(s) arrêté(s) et l'administration du tocilizumab interrompue jusqu'à l'évaluation de la situation clinique. De nombreuses situations pathologiques pouvant influencer les paramètres biologiques dans l'AJIs, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient.