Avtozma 162mg Sol Inj Seringue Preremplie 4

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient. Patients atteints de PR, d'AJIs et d'AJIp Infections Des infections graves et parfois d'issue fatale ont été rapportées chez des patients recevant des immunosuppresseurs dont le tocilizumab (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Le traitement par Avtozma ne doit pas être instauré chez des patients atteints d'infections actives (voir rubrique 4.3). Si un patient développe une infection grave, l'administration du tocilizumab doit être interrompue jusqu'à ce que celle-ci soit contrôlée (voir rubrique 4.8). Les professionnels de santé doivent prendre toutes les précautions nécessaires avant d'utiliser Avtozma chez des patients présentant des antécédents d'infections chroniques ou récidivantes ou des pathologies sous-jacentes (par exemple, diverticulite, diabète et pneumopathie interstitielle) prédisposant aux infections. Il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance vis-à-vis de la détection précoce des infections graves chez les patients recevant des traitements biologiques, dans la mesure où les signes et les symptômes d'inflammation aiguë peuvent être atténués, suite à la suppression de la réaction de phase aiguë. Les effets du tocilizumab sur la protéine C réactive (CRP), les neutrophiles et les signes et symptômes d'une infection doivent être pris en compte par le médecin lorsque celui-ci recherche une infection potentielle chez le patient. Il faut informer les patients (qui incluent de jeunes enfants atteints d'AJIs ou d'AJIp qui peuvent être moins capables de communiquer leurs symptômes) et les parents/tuteurs des enfants atteints d'AJIs ou d'AJIp, qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin si un symptôme quelconque suggérant une infection se manifeste, afin de pouvoir procéder à une évaluation rapide et à l'administration du traitement approprié. Tuberculose Comme cela est recommandé pour les autres traitements biologiques, un dépistage de la tuberculose doit être effectué chez les patients atteints de PR, d'AJIs et d'AJIp avant de commencer un traitement par Avtozma. Les patients présentant une tuberculose latente doivent être traités par antituberculeux avant l'instauration du traitement par Avtozma. Il est rappelé aux prescripteurs que les tests dermiques à la tuberculine et les tests sanguins de détection d'interféron gamma peuvent donner des faux�négatifs, en particulier chez les patients sévèrement malades ou immunodéprimés. Les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Avtozma. Réactivation virale Des réactivations virales (par exemple virus de l'hépatite B) ont été rapportées sous biothérapies prescrites dans le cadre d'une PR. Dans les essais cliniques avec tocilizumab, les patients présentant ou ayant un antécédent d'hépatite virale ont été exclus. Complications de diverticulite Des complications de diverticulite à type de perforation diverticulaire ont été rapportées peu fréquemment avec le tocilizumab chez les patients atteints de PR (voir rubrique 4.8). Avtozma doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'ulcération intestinale ou de diverticulite. Les patients manifestant des symptômes pouvant suggérer une diverticulite compliquée, par exemple une douleur abdominale, une hémorragie et/ou un trouble inexpliqué du transit intestinal avec fièvre doivent rapidement faire l'objet d'une évaluation afin d'identifier précocement une diverticulite, qui peut être associée à une perforation gastro-intestinale. Réactions d'hypersensibilité Des réactions graves d'hypersensibilité ont été rapportées en association avec une perfusion du tocilizumab (voir rubrique 4.8). De telles réactions peuvent être plus sévères, voire potentiellement d'évolution fatale chez les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité lors des perfusions précédentes, même lorsque ceux-ci ont reçu une prémédication par corticoïdes et antihistaminiques. Un traitement adapté doit pouvoir être mis en œuvre immédiatement, en cas de survenue d'une réaction anaphylactique au cours du traitement par Avtozma. Si une réaction anaphylactique ou toute autre réaction grave d'hypersensibilité / réaction grave liée à la perfusion apparaît, la perfusion de Avtozma doit être immédiatement arrêtée et le traitement par Avtozma doit être définitivement arrêté. Pathologie hépatique active et insuffisance hépatique Le traitement par tocilizumab, en particulier lorsqu'il est administré en association avec le MTX, peut être associé à des augmentations des transaminases hépatiques. Par conséquent, toutes les précautions doivent être prises lorsqu'un traitement par tocilizumab est envisagé chez des patients présentant une pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.8). Hépatotoxicité Des augmentations transitoires ou intermittentes, légères à modérées, des transaminases hépatiques ont été rapportées fréquemment lors du traitement par tocilizumab (voir rubrique 4.8). Une augmentation de la fréquence de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, MTX) ont été utilisés en association avec le tocilizumab. En fonction de l'état clinique, d'autres tests de la fonction hépatique notamment la bilirubine doivent être envisagés. Des cas graves de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, y compris des cas d'insuffisance hépatique aiguë, d'hépatite et d'ictère, ont été observés avec le tocilizumab (voir rubrique 4.8). Ces lésions hépatiques graves sont survenues entre 2 semaines à plus de 5 ans après le début du traitement par tocilizumab. Des cas d'insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation hépatique ont été rapportés. Les patients doivent être incités à consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des signes et des symptômes d'atteinte hépatique. L'instauration d'un traitement par Avtozma doit être effectuée avec précaution chez les patients présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 1,5 x LSN. Chez les patients atteints de PR, AJIp et AJIs présentant une augmentation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n'est pas recommandé. Chez les patients atteints de PR, AJIp et AJIs, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du taux des transaminases, y compris les règles d'arrêt du traitement par Avtozma, voir rubrique 4.2. En cas d'augmentations des ALAT ou ASAT > 3 à 5 x LSN, confirmées par des dosages répétés, le traitement par Avtozma doit être interrompu. Anomalies hématologiques Des diminutions du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont survenues après un traitement par tocilizumab à la dose de 8 mg/kg associé au MTX (voir rubrique 4.8). Le risque de neutropénie pourrait être plus élevé chez les patients précédemment traités par un anti-TNF. L'instauration du traitement par tocilizumab n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 106 /L. L'instauration d'un traitement par tocilizumab doit être envisagée avec précaution chez les patients présentant des diminutions du nombre de plaquettes (< 100 000/µL). La poursuite du traitement n'est pas recommandée chez les patients atteints de PR, AJIs et AJIp présentant un nombre de neutrophiles < 500 x 106 /L ou un nombre de plaquettes < 50 000/µL. Des neutropénies sévères peuvent être associées à un risque accru d'infections graves, bien qu'à ce jour il n'y ait pas de relation clairement établie entre la diminution du nombre de neutrophiles et la survenue d'infections graves dans les essais cliniques menés avec le tocilizumab. Chez les patients atteints de PR, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés 4 à 8 semaines après le début du traitement, et par la suite conformément aux pratiques cliniques habituelles. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du nombre de neutrophiles et de plaquettes, voir rubrique 4.2. Chez les patients atteints d'AJIs et d'AJIp, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés lors de la deuxième perfusion, et par la suite conformément aux bonnes pratiques cliniques, voir rubrique 4.2. Paramètres lipidiques Des augmentations des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et les triglycérides ont été observées chez des patients traités par tocilizumab (voir rubrique 4.8). Chez la majorité des patients, il n'a pas été observé d'augmentation des indices d'athérogénicité, et les augmentations du cholestérol total ont répondu à un traitement par hypolipémiant. Chez les patients atteints d'AJIs, d'AJIp et de PR, l'évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée 4 à 8 semaines après le début du traitement par tocilizumab. Les patients doivent être contrôlés conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge des dyslipidémies. Affections neurologiques Les médecins doivent rester vigilants vis-à-vis des symptômes de maladie démyélinisante du système nerveux central (SNC). Le risque de démyélinisation du SNC avec le tocilizumab est actuellement inconnu. Affections malignes Le risque de développement d'une affection maligne est augmenté chez les patients atteints de PR. Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de développement d'une affection maligne. Vaccinations Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément à un traitement par tocilizumab, dans la mesure où la sécurité clinique n'a pas été établie. Dans une étude randomisée en ouvert, les patients adultes atteints de PR traités par tocilizumab et MTX ont présenté une réponse efficace et comparable à celle observée chez les patients sous MTX seul, au vaccin pneumococcique polyosidique 23-valent et au vaccin tétanique. Il est recommandé que tous les patients, en particulier les patients atteints d'AJIs et d'AJIp, soient à jour de leurs vaccinations conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant de débuter un traitement par Avtozma. L'intervalle entre l'administration d'un vaccin vivant et le début du traitement par Avtozma doit respecter les recommandations vaccinales en vigueur concernant les médicaments immunosuppresseurs. Risque cardio-vasculaire Les patients atteints de PR sont exposés à une augmentation des risques de troubles cardio-vasculaires, et seraient susceptibles de présenter des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie) qui dans ce cas feront l'objet d'une prise en charge selon les recommandations en vigueur. Association avec les anti-TNF Il n'y a aucune expérience sur l'utilisation d'Avtozma avec des anti-TNF ou d'autres traitements biologiques chez les patients atteints de PR, d'AJIs ou d'AJIp. L'utilisation d'Avtozma n'est pas recommandée avec d'autres agents biologiques. Patients atteints de la COVID-19 • L'efficacité de Avtozma dans le traitement des patients atteints de la COVID-19 ne présentant pas des taux de CRP élevés n'a pas été établie, voir rubrique 5.1. • Avtozma ne doit pas être administré aux patients atteints de la COVID-19 ne recevant pas une corticothérapie systémique car une augmentation de la mortalité ne peut pas être exclue dans ce sous-groupe, voir rubrique 5.1. Infections Chez les patients atteints de la COVID-19, Avtozma ne doit pas être administré s'ils sont atteints d'une autre infection active sévère concomitante. Les professionnels de santé doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils envisagent l'utilisation de Avtozma chez des patients présentant des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques ou des pathologies sous-jacentes (tels qu'une diverticulite, un diabète et une pneumopathie interstitielle) pouvant prédisposer les patients aux infections. Hépatotoxicité Les patients hospitalisés atteints de la COVID-19 peuvent présenter des augmentations des taux d'ALAT ou d'ASAT. La défaillance multiviscérale avec atteinte hépatique est une complication reconnue de la COVID-19 sévère. La décision d'administrer le tocilizumab doit mettre en balance le bénéfice potentiel du traitement de la COVID-19 et les risques potentiels d'un traitement aigu par le tocilizumab. Chez les patients atteints de la COVID-19 présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 10 x LSN, l'administration d'un traitement par Avtozma n'est pas recommandée. Chez les patients COVID-19, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées conformément aux pratiques cliniques standard en vigueur. Anomalies hématologiques L'administration du traitement n'est pas recommandée chez les patients atteints de la COVID-19 présentant un nombre de neutrophiles < 1 x 109 /L ou un nombre de plaquettes < 50 x 103 /µL. La numération des neutrophiles et des plaquettes doit être surveillée conformément aux pratiques cliniques standard en vigueur, voir rubrique 4.2. Population pédiatrique Patients atteints d'AJIs Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une complication grave mettant en jeu le pronostic vital qui peut se développer chez les patients atteints d'AJIs. Dans les essais cliniques, le tocilizumab n'a pas été étudié chez des patients pendant un épisode de SAM actif.

Excipients à effet notoire Polysorbate Chaque flacon de 80 mg contient 2,0 mg de polysorbate 80 (E433). Chaque flacon de 200 mg contient 5,0 mg de polysorbate 80 (E433). Chaque flacon de 400 mg contient 10,0 mg de polysorbate 80 (E433). Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Les patients ayant déjà présenté une allergie aux polysorbates ne doivent pas prendre ce médicament.

4.1 Indications thérapeutiques Polyarthrite rhumatoïde (PR) Avtozma, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour : • le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, sévère et évolutive chez les patients adultes non précédemment traités par MTX. • le traitement de la PR active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui ont présenté soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) ou par un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti- TNF). Chez ces patients, Avtozma peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée. Il a été montré que Avtozma, en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles. Arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) Avtozma est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) active chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par AINS et corticoïdes systémiques. Avtozma peut être utilisé en monothérapie (en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement par MTX est inadapté) ou en association au MTX. Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) Avtozma en association au méthotrexate (MTX) est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp : facteur rhumatoïde positif ou négatif et oligoarthrite étendue) chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par MTX. Avtozma peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée. Syndrome de relargage de cytokines (SRC) Avtozma est indiqué dans le traitement du syndrome de relargage de cytokines (SRC) sévère ou menaçant le pronostic vital induit par les traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) chez l'adulte et chez l'enfant âgé de 2 ans et plus. Avtozma est indiqué pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les adultes recevant une corticothérapie systémique et nécessitant une supplémentation en oxygène ou une ventilation mécanique.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. L'administration concomitante d'une dose unique de 10 mg/kg de tocilizumab en association avec du MTX à la dose de 10 à 25 mg une fois par semaine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au MTX. L'analyse pharmacocinétique de population n'a mis en évidence aucun effet du MTX, ni des anti�inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ni des corticoïdes sur la clairance du tocilizumab. L'expression des isoenzymes hépatiques du CYP 450 est supprimée par des cytokines, comme l'IL-6, qui stimulent l'inflammation chronique. Par conséquent, l'expression des isoenzymes du CYP 450 peut être restaurée lors de la mise en place d'un traitement entraînant une inhibition puissante des cytokines, comme le tocilizumab. Des études in vitro menées sur des cultures d'hépatocytes humains ont mis en évidence que l'IL-6 entraînait une réduction de l'expression des isoenzymes CYP1A2, CYP 2C9, CYP2C19 et CYP3A4. Tocilizumab normalise l'expression de ces isoenzymes. Dans une étude conduite chez des patients atteints de PR, les concentrations de simvastatine (CYP 3A4) ont diminué de 57 %, une semaine après l'administration d'une dose unique de tocilizumab. Ces concentrations de simvastatine étaient similaires ou légèrement plus élevées que celles observées chez des sujets sains. Lors de l'instauration ou lors de l'interruption d'un traitement par tocilizumab, les patients recevant des médicaments qui sont métabolisés par les isoenzymes CYP450 3A4, 1A2, ou 2C9 (par exemple, la méthylprednisolone, la dexaméthasone (avec un possible syndrome de sevrage pour les corticoïdes administrés par voie orale), l'atorvastatine, les inhibiteurs calciques, la théophylline, la warfarine, la phenprocoumone, la phénytoïne, la ciclosporine ou les benzodiazépines) nécessitant des ajustements individuels, doivent être contrôlés dans la mesure où la posologie peut devoir être augmentée afin de maintenir l'effet thérapeutique. Compte tenu de sa demi-vie d'élimination relativement longue (t1/2), l'effet du tocilizumab sur l'activité des enzymes du CYP450 peut persister plusieurs semaines après l'arrêt du traitement.

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Le profil de sécurité est établi sur la base de 4 510 patients exposés au tocilizumab dans des essais cliniques ; la majorité de ces patients a participé à des études sur la PR chez l'adulte (n=4 009), tandis que les patients restants proviennent d'études sur l'ACG (n=149), l'AJIp (n=240) et l'AJIs (n=112). Le profil de sécurité du tocilizumab demeure similaire et indifférencié d'une indication à l'autre. Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment ont été les suivants : infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, céphalées, hypertension et augmentation des ALAT. Les effets indésirables les plus graves ont été les infections graves, les complications de diverticulite et les réactions d'hypersensibilité. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et/ou depuis la commercialisation du tocilizumab sur la base de déclarations spontanées, de cas issus de la littérature et de cas issus d'études non interventionnelles sont listés dans le Tableau 1 et présentés par système organe classe MedDRA. Les catégories de fréquence correspondantes pour chaque effet indésirable sont basées sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 1. Liste des effets indésirables survenus chez des patients traités par tocilizumab. Système organe Classe MedDRA Fréquence des termes préférentiels Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Infections et infestations Infections des voies respiratoires supérieures Cellulite, pneumonie, herpès labial, zona Diverticulite Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie, neutropénie, hypofibrinogénémie Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique (fatale)1,2,3 Affections endocriniennes Hypothyroïdie Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypercholestérolémie* Hypertriglycéridémie Affections du système nerveux Céphalées, sensations vertigineuses Affections oculaires Conjonctivite Affections vasculaires Hypertension Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Toux, dyspnée Affections gastro-intestinales Douleur abdominale, ulcération buccale, gastrite Stomatite, ulcère gastrique Affections hépatobiliaires Lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite, ictère, Très rare : Insuffisance hépatique Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash, prurit, urticaire Syndrome de Stevens-Johnson3 Affections du rein et des voies urinaires Néphrolithiase Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réaction au site d'injection Œdème périphérique, réaction d'hypersensibilité Investigations Transaminases hépatiques augmentées, poids augmenté, bilirubine totale augmentée* *Ceci inclut des augmentations observées lors d'analyses de laboratoire réalisées en routine (se reporter au texte ci-dessous) 1 Voir rubrique 4.3 2 Voir rubrique 4.4 3 Cet effet indésirable n'a pas été observé dans les essais cliniques contrôlés mais a été identifié dans le cadre de la surveillance après commercialisation. La catégorie de fréquence a été estimée comme la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % calculé sur la base du nombre total de patients exposés au tocilizumab au cours des essais cliniques. Voie sous-cutanée PR La sécurité du tocilizumab sous-cutané dans la PR a été étudiée au cours d'une étude multicentrique, contrôlée, en double aveugle, l'étude SC-I. L'étude SC-I était une étude de non infériorité comparant l'efficacité et la sécurité de tocilizumab 162 mg administré une fois par semaine versus tocilizumab 8 mg/kg toutes les 4 semaines par voie intraveineuse chez 1 262 patients atteints de PR. Tous les patients recevaient un ou plusieurs traitements de fond conventionnels non biologiques (DMARDs). Le profil de sécurité et l'immunogénicité observés pour le tocilizumab administré par voie sous-cutanée ont été cohérents avec le profil de sécurité connu du tocilizumab intraveineux et aucun nouvel effet indésirable ou inattendu n'a été observé (voir le Tableau 1). Une fréquence plus élevée de réactions au site d'injection a été observée avec le tocilizumab sous-cutané versus le placebo sous-cutané (groupe tocilizumab intraveineux). Réactions au site d'injection Au cours de la période contrôlée de 6 mois de l'étude SC-I, la fréquence des réactions au site d'injection a été de 10,1 % (64/631) et de 2,4 % (15/631) respectivement avec le tocilizumab sous-cutané et le placebo sous-cutané (groupe tocilizumab intraveineux) injectés une fois par semaine. Ces réactions au site d'injection (comprenant érythème, prurit, douleur et hématome) ont été d'intensité légère à modérée. La majorité d'entre elles s'est résolue sans traitement et aucune n'a nécessité l'arrêt du traitement. Anomalies hématologiques Neutrophiles La surveillance biologique de routine a montré une diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1 000 x 106/L chez 2,9 % des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire du tocilizumab, au cours des 6 mois de l'étude clinique contrôlée SC-I. Il n'a pas été clairement établi de relation entre la diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1 000 x 106/L et la survenue d'infections graves. Plaquettes La surveillance biologique de routine n'a pas montré de diminution de la numération plaquettaire inférieure à 50 000/µL chez les patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire du tocilizumab, au cours des 6 mois de l'étude clinique contrôlée SC-I. Augmentation des transaminases hépatiques Au cours de la surveillance biologique de routine pendant les 6 mois de l'étude clinique contrôlée SC-I, des augmentations des ALAT ou des ASAT ≥ 3 x LSN ont été observées chez respectivement 6,5 % et 1,4 % des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire du tocilizumab. Paramètres lipidiques Au cours de la surveillance biologique de routine pendant les 6 mois de l'étude clinique contrôlée SC-I, 19 % des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire du tocilizumab ont présenté une élévation prolongée du cholestérol total > 6,2 mmol/L (240 mg/dl), dont 9 % ont présenté une élévation prolongée du LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL). AJIs (voie sous-cutanée) Le profil de tolérance du tocilizumab par voie sous-cutanée a été étudié chez 51 patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) atteints d'une AJIs. En général, le type d'effets indésirables observés chez les patients atteints d'AJIs a été similaire à celui observé chez les patients atteints de PR (voir rubrique Effets indésirables ci-dessus). Infections Le taux d'infection chez les patients atteints d'AJIs traités par tocilizumab par voie sous-cutanée était comparable à celui des patients atteints d'AJIs traités par tocilizumab par voie intraveineuse. Réactions au site d'injection Dans l'étude conduite par voie sous-cutanée (WA28118), au total 41,2 % (21/51) des patients atteints d'AJIs ont présenté des réactions au site d'injection suite à l'administration du tocilizumab par voie sous-cutanée. Les réactions au site d'injection les plus fréquentes étaient érythème, prurit, douleur et gonflement au site d'injection. La majorité des réactions au site d'injection rapportées étaient des événements de grade 1 ; tous les événements rapportés étaient non graves et aucun n'a nécessité l'arrêt ou l'interruption du traitement. Anomalies des paramètres biologiques Dans l'étude conduite en ouvert sur 52 semaines par voie sous-cutanée (WA28118), une diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 × 106/L est survenue chez 23,5 % des patients traités par tocilizumab par voie sous-cutanée. Une diminution du nombre de plaquettes en dessous de 100 000/µL a été mise en évidence chez 2 % des patients recevant le tocilizumab par voie sous-cutanée. Une élévation des ALAT ou ASAT ≥3 x LSN est survenue respectivement chez 9,8 % et 4,0 % des patients traités par tocilizumab par voie sous-cutanée. Paramètres lipidiques Dans l'étude conduite en ouvert sur 52 semaines par voie sous-cutanée (WA28118), respectivement, 23,4 % et 35,4 % des patients ont présenté après inclusion une élévation de la valeur de LDL-cholestérol ≥ 130 mg/dL et de cholestérol total ≥ 200 mg/dL, quel que soit le moment pendant le traitement à l'étude. AJIp (voie sous-cutanée) Le profil de tolérance du tocilizumab par voie sous-cutanée a également été étudié chez 52 patients pédiatriques atteints d'AJIp. L'exposition totale au tocilizumab dans la population AJIp était de 184,4 patient-années pour la voie intraveineuse et de 50,4 patient-années pour la voie sous-cutanée. De manière générale, le profil de tolérance observé chez les patients atteints d'AJIp était similaire au profil de tolérance connu du tocilizumab, à l'exception des réactions au site d'injection (voir tableau 1). Des réactions au site d'injection ont été rapportés à une fréquence plus élevée chez les patients atteints d'AJIp traités par tocilizumab par voie sous-cutanée que chez les patients adultes atteints de PR. Infections Dans l'étude conduite avec le tocilizumab par voie sous-cutanée, le taux d'infection chez les patients atteints d'AJIp traités par tocilizumab par voie sous-cutanée était comparable à celui des patients traités par tocilizumab par voie intraveineuse. Réactions au site d'injection Au total, 28,8 % (15/52) des patients atteints d'AJIp ont présenté des réactions au site d'injection suite à l'administration du tocilizumab par voie sous-cutanée. Ces réactions sont survenues chez 44 % des patients pesant ≥ 30 kg et chez 14,8 % des patients pesant moins de 30 kg. Les réactions au site d'injection les plus fréquentes étaient érythème, gonflement, hématome, douleur et prurit au site d'injection. Toutes les réactions au site d'injection rapportées étaient des événements non graves de grade 1, et aucune n'a nécessité l'arrêt ou l'interruption du traitement. Anomalies des paramètres biologiques Au cours de la surveillance biologique de routine dans l'ensemble de la population exposée au tocilizumab, une diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 × 106/L est survenue chez 15,4 % des patients traités par tocilizumab par voie sous-cutanée. Une élévation des ALAT ou ASAT ≥3 x LSN est survenue respectivement chez 9,6 % et 3,8 % des patients traités par tocilizumab par voie sous-cutanée. Aucun patient traité par tocilizumab par voie sous-cutanée n'a présenté une diminution du nombre de plaquettes ≤ 50 000/μL. Paramètres lipidiques Dans l'étude conduite par voie sous-cutanée, respectivement, 14,3 % et 12,8 % des patients ont présenté une élévation de la valeur de LDL-cholestérol ≥ 130 mg/dL et de cholestérol total ≥ 200 mg/dL, quel que soit le moment pendant le traitement à l'étude. ACG (voie sous-cutanée) La sécurité du tocilizumab administré par voie sous-cutanée a été étudiée au cours d'une étude de phase III (WA28119) chez 251 patients atteints d'ACG. Pendant la phase contrôlée de 12 mois en double aveugle versus placebo, la durée totale d'exposition dans la population totale traitée par tocilizumab a été de 138,5 patients-années. Le profil global de sécurité observé dans les groupes traités par tocilizumab était cohérent avec le profil de sécurité connu du tocilizumab (voir Tableau 1). Infections Le taux d'infections/infections sévères était équilibré entre le groupe traité par tocilizumab une fois par semaine (200,2/9,7 évènements pour 100 patients-années) versus les groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone (156,0/4,2 évènements pour 100 patients-années) et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone (210,2/12,5 évènements pour 100 patients-années). Réactions au site d'injection Dans le groupe traité par le tocilizumab par voie sous-cutanée une fois par semaine, 6 % (6/100) des patients ont présenté un effet indésirable au site d'injection. Aucune réaction au site d'injection n'a été rapportée comme un évènement indésirable grave ou n'a nécessité un arrêt de traitement. Anomalies hématologiques Neutrophiles Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de l'étude sur le tocilizumab, une diminution du nombre de neutrophiles en-dessous de 1 000 x 106/L a été observée chez 4 % des patients recevant le tocilizumab une fois par semaine par voie sous-cutanée. Ceci n'a été observé dans aucun des groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de prednisone. Plaquettes Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de l'étude sur le tocilizumab, une diminution temporaire du nombre de plaquettes inférieure à 100 000/µL est survenue chez un patient (1 %, 1/100) recevant le tocilizumab une fois par semaine par voie sous-cutanée, sans être associée à des saignements. Une diminution du nombre de plaquettes en-dessous de 100 000/µL n'a été observée dans aucun des groupes traités par placebo en association avec un traitement dégressif de prednisone. Augmentation des transaminases hépatiques Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de l'étude sur le tocilizumab, une augmentation des ALAT ≥ 3 x LSN a été observée chez 3 % des patients dans le groupe traité par le tocilizumab par voie sous-cutanée une fois par semaine, contre 2 % des patients traités dans le groupe placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone et aucun patient traité dans le groupe placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone. Une augmentation des ASAT > 3 x LSN a été observée chez 1 % des patients traités dans le groupe tocilizumab par voie sous-cutanée une fois par semaine, contre aucun patient des deux groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de prednisone. Paramètres lipidiques Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de l'étude sur le tocilizumab, 34 % des patients traités dans le groupe tocilizumab par voie sous-cutanée une fois par semaine ont présenté des élévations prolongées du cholestérol total > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), dont 15 % une élévation prolongée du LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL).

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Infections sévères ou actives, à l'exception de la COVID-19 (voir rubrique 4.4).

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après son arrêt. Grossesse Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du tocilizumab chez la femme enceinte. Une étude effectuée chez l'animal a mis en évidence une augmentation du risque d'avortement spontané / de mortalité embryonnaire et fœtale à des doses élevées (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Avtozma ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Allaitement On ignore si le tocilizumab est excrété dans le lait maternel. L'excrétion du tocilizumab dans le lait n'a pas été étudié chez l'animal. Une décision concernant la poursuite ou l'interruption de l'allaitement ou la poursuite ou l'interruption du traitement par Avtozma doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de l'intérêt d'Avtozma pour la mère. Fécondité Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fécondité sous traitement par tocilizumab.

Le traitement doit être instauré par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la PR, de la COVID-19, de l'AJIs, de l'AJIp ou d'un SRC. Pour les poches à perfusion en polychlorure de vinyle (PVC), il convient d'utiliser des poches exemptes de phtalate de di(2-éthylhexyle) (ne contenant pas de DEHP). La Carte de Surveillance du Patient devra être remise à tous les patients traités par Avtozma. Posologie Patients atteints de PR La posologie recommandée est de 8 mg/kg administrée une fois toutes les quatre semaines. Des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées chez des sujets ayant un poids supérieur à 100 kg (voir rubrique 5.2) Des posologies supérieures à 1,2 g n'ont pas été évaluées dans les études cliniques (voir rubrique 5.1). Adaptations posologiques en cas d'anomalies des paramètres biologiques (voir rubrique 4.4) • Anomalies des enzymes hépatiques

Valeur des ALAT / ASAT Conduite à tenir

1 à 3 x la limite supérieure de la normale (LSN). Modifier la dose du MTX associé, si approprié En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, réduire la posologie d'Avtozma à 4 mg/kg ou interrompre Avtozma jusqu'à la normalisation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) Réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg ou 8 mg/kg, en fonction de l'état clinique 3 à 5 x LSN (confirmée par des dosages répétés, voir rubrique 4.4) Interrompre le traitement par Avtozma jusqu'à ce que les transaminases soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci�dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN En cas d'augmentations persistantes > 3 x LSN, arrêter le traitement par Avtozma 5 x LSN Arrêter le traitement par Avtozma • Diminution du nombre de neutrophiles L'instauration du traitement par tocilizumab n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 106 /L. Nombre de neutrophiles (cellules x 106 /L) Conduite à tenir 1000 Maintenir la dose recommandée 500 < neutrophiles < 1000 Interrompre le traitement par Avtozma Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 106 /L, réinstaurer le traitement par Avtozma à la posologie de 4 mg/kg et l'augmenter à 8 mg/kg, si l'état clinique le permet < 500 Arrêter le traitement par Avtozma • Diminution du nombre de plaquettes Numération plaquettaire (cellules /µL) Conduite à tenir 50 000 < plaquettes < 100 000 Interrompre le traitement par Avtozma Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le traitement par Avtozma à la posologie de 4 mg/kg et l'augmenter à 8 mg/kg, si l'état clinique le permet < 50 000 Arrêter le traitement par Avtozma Patients atteints de la COVID-19 La posologie recommandée pour le traitement de la COVID-19 chez les patients recevant une corticothérapie systémique et nécessitant une supplémentation en oxygène ou une ventilation mécanique est une perfusion intraveineuse unique de 8 mg/kg administrée sur une durée de 60 minutes (voir rubrique 5.1). Si les signes cliniques ou les symptômes s'aggravent ou ne s'améliorent pas après la première dose, une perfusion supplémentaire d'Avtozma 8 mg/kg peut être administrée. L'intervalle entre les deux perfusions doit être d'au moins 8 heures.

Des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées chez des sujets ayant un poids supérieur à 100 kg (voir rubrique 5.2). L'administration d'Avtozma n'est pas recommandée chez les patients atteints de la COVID-19 présentant l'une des anomalies suivantes des paramètres biologiques : Paramètre biologique Valeur Conduite à tenir Enzyme hépatique ≥10 x LSN L'administration d'Avtozma Nombre de neutrophiles n'est pas recommandée. < 1000 cellules x 106 /L Numération plaquettaire < 50 000 x cellules /µL Syndrome de relargage de cytokines (chez l'adulte et l'enfant) La posologie recommandée pour le traitement d'un SRC est de 8 mg/kg chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou de 12 mg/kg chez les patients pesant moins de 30 kg. Avtozma est administré par perfusion intraveineuse d'une durée de 60 minutes et peut être administré seul ou en association avec des corticoïdes. Si aucune amélioration clinique des signes et des symptômes du SRC n'apparait après la première administration, il peut être administré jusqu'à 3 doses supplémentaires d'Avtozma. L'administration de 2 doses consécutives doit être espacée d'au moins 8 heures. Il n'est pas recommandé d'utiliser des doses supérieures à 800 mg par perfusion chez les patients atteints d'un SRC. Les patients atteints d'un SRC de formes sévères ou menaçant le pronostic vital, présentent fréquemment des cytopénies ou une élévation des ALAT ou ASAT en rapport avec le cancer sous�jacent, avant même la déplétion lymphocytaire induite par la chimiothérapie ou le SRC. Populations spéciales Population pédiatrique : Patients atteints d'AJIs La posologie recommandée chez les enfants âgés de 2 ans et plus est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou de 12 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients pesant moins de 30 kg. La dose doit être calculée en fonction du poids du patient à chaque administration. La dose ne sera modifiée qu'en cas de variation significative du poids du patient au cours du temps. La tolérance et l'efficacité d'Avtozma par voie intraveineuse n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Des interruptions de traitement par tocilizumab sont recommandées chez les patients atteints d'AJIs en cas d'anomalies des paramètres biologiques, comme mentionnées dans les tableaux ci-dessous. Si cela est approprié, la dose du MTX associé et/ou des autres médicaments doit être modifiée ou ce(s) traitement(s) arrêté(s) et l'administration du tocilizumab interrompue jusqu'à l'évaluation de la situation clinique. De nombreuses situations pathologiques pouvant influencer les paramètres biologiques dans l'AJIs, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient.