Tyenne 0,9ml Sol Inj 162mg Stylo Prer. 12

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient. Patients atteints de PR, d'AJIs et d'AJIp Infections Des infections graves et parfois d'issue fatale ont été rapportées chez des patients recevant des immunosuppresseurs dont le tocilizumab (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Le traitement par tocilizumab ne doit pas être instauré chez des patients atteints d'infections actives (voir rubrique 4.3). Si un patient développe une infection grave, l'administration de tocilizumab doit être interrompue jusqu'à ce que celle-ci soit contrôlée (voir rubrique 4.8). Les professionnels de santé doivent prendre toutes les précautions nécessaires avant d'utiliser le tocilizumab chez des patients présentant des antécédents d'infections chroniques ou récidivantes ou des pathologies sous-jacentes (par exemple, diverticulite, diabète et pneumopathie interstitielle) prédisposant aux infections. Il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance vis-à-vis de la détection précoce des infections graves chez les patients recevant des traitements biologiques, dans la mesure où les signes et les symptômes d'inflammation aiguë peuvent être atténués, suite à la suppression de la réaction de phase aiguë. Les effets du tocilizumab sur la protéine C réactive (CRP), les neutrophiles et les signes et symptômes d'une infection doivent être pris en compte par le médecin lorsque celui-ci recherche une infection potentielle chez le patient. Il faut informer les patients (qui incluent de jeunes enfants atteints d'AJIs ou d'AJIp qui peuvent être moins capables de communiquer leurs symptômes) et les parents/tuteurs des enfants atteints d'AJIs ou d'AJIp, qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin si un symptôme quelconque suggérant une infection se manifeste, afin de pouvoir procéder à une évaluation rapide et à l'administration du traitement approprié. Tuberculose Comme cela est recommandé pour les autres traitements biologiques, un dépistage de la tuberculose doit être effectué chez les patients atteints de PR, d'AJIs et d'AJIp avant de commencer un traitement par tocilizumab. Les patients présentant une tuberculose latente doivent être traités par antituberculeux avant l'instauration du traitement par tocilizumab. Il est rappelé aux prescripteurs que les tests dermiques à la tuberculine et les tests sanguins de détection d'interféron gamma peuvent donner des faux-négatifs, en particulier chez les patients sévèrement malades ou immunodéprimés. Les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par tocilizumab. Réactivation virale Des réactivations virales (par exemple virus de l'hépatite B) ont été rapportées sous biothérapies prescrites dans le cadre d'une PR. Dans les essais cliniques avec tocilizumab, les patients présentant ou ayant un antécédent d'hépatite virale ont été exclus. Complications de diverticulite Des complications de diverticulite à type de perforation diverticulaire ont été rapportées peu fréquemment avec le tocilizumab chez les patients atteints de PR (voir rubrique 4.8). Le tocilizumab doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'ulcération intestinale ou de diverticulite. Les patients manifestant des symptômes pouvant suggérer une diverticulite compliquée, par exemple une douleur abdominale, une hémorragie et/ou un trouble inexpliqué du transit intestinal avec fièvre doivent rapidement faire l'objet d'une évaluation afin d'identifier précocement une diverticulite, qui peut être associée à une perforation gastro-intestinale. Réactions d'hypersensibilité Des réactions graves d'hypersensibilité ont été rapportées en association avec une perfusion de tocilizumab (voir rubrique 4.8). De telles réactions peuvent être plus sévères, voire potentiellement d'évolution fatale chez les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité lors des perfusions précédentes, même lorsque ceux-ci ont reçu une prémédication par corticoïdes et antihistaminiques. Un traitement adapté doit pouvoir être mis en œuvre immédiatement, en cas de survenue d'une réaction anaphylactique au cours du traitement par tocilizumab. Si une réaction anaphylactique ou toute autre réaction grave d'hypersensibilité / réaction grave liée à la perfusion apparaît, la perfusion de tocilizumab doit être immédiatement arrêtée et le traitement par tocilizumab doit être définitivement arrêté. Pathologie hépatique active et insuffisance hépatique Le traitement par tocilizumab, en particulier lorsqu'il est administré en association avec le MTX, peut être associé à des augmentations des transaminases hépatiques. Par conséquent, toutes les précautions doivent être prises lorsqu'un traitement est envisagé chez des patients présentant une pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.8). Hépatotoxicité Des augmentations transitoires ou intermittentes, légères à modérées, des transaminases hépatiques ont été rapportées fréquemment lors du traitement par tocilizumab (voir rubrique 4.8). Une augmentation de la fréquence de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, MTX) ont été utilisés en association avec le tocilizumab. En fonction de l'état clinique, d'autres tests de la fonction hépatique notamment la bilirubine doivent être envisagés. Des cas graves de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, y compris des cas d'insuffisance hépatique aiguë, d'hépatite et d'ictère, ont été observés avec le tocilizumab (voir rubrique 4.8). Ces lésions hépatiques graves sont survenues entre 2 semaines à plus de 5 ans après le début du traitement par tocilizumab. Des cas d'insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation hépatique ont été rapportés. Les patients doivent être incités à consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des signes et des symptômes d'atteinte hépatique. L'instauration d'un traitement par tocilizumab doit être effectuée avec précaution chez les patients présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 1,5 x LSN. Chez les patients atteints de PR, AJIp et AJIs présentant une augmentation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n'est pas recommandé. Chez les patients atteints de PR, AJIp et AJIs, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du taux des transaminases, y compris les règles d'arrêt du traitement par tocilizumab, voir rubrique 4.2. En cas d'augmentations des ALAT ou ASAT > 3 à 5 x LSN, confirmées par des dosages répétés, le traitement par tocilizumab doit être interrompu. Anomalies hématologiques Des diminutions du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont survenues après un traitement par tocilizumab à la dose de 8 mg/kg associé au MTX (voir rubrique 4.8). Le risque de neutropénie pourrait être plus élevé chez les patients précédemment traités par un anti-TNF. L'instauration du traitement par tocilizumab n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 10^6/L. L'instauration d'un traitement par tocilizumab doit être envisagée avec précaution chez les patients présentant des diminutions du nombre de plaquettes (< 100 000/µL). La poursuite du traitement n'est pas recommandée chez les patients atteints de PR, AJIs et AJIp présentant un nombre de neutrophiles < 500 x 10^6/L ou un nombre de plaquettes < 50 000/µL. Des neutropénies sévères peuvent être associées à un risque accru d'infections graves, bien qu'à ce jour il n'y ait pas de relation clairement établie entre la diminution du nombre de neutrophiles et la survenue d'infections graves dans les essais cliniques menés avec le tocilizumab. Chez les patients atteints de PR, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés 4 à 8 semaines après le début du traitement, et par la suite conformément aux pratiques cliniques habituelles. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du nombre de neutrophiles et de plaquettes, voir rubrique 4.2. Chez les patients atteints d'AJIs et d'AJIp, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés lors de la deuxième perfusion, et par la suite conformément aux bonnes pratiques cliniques, voir rubrique 4.2. Paramètres lipidiques Des augmentations des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et les triglycérides ont été observées chez des patients traités par tocilizumab (voir rubrique 4.8). Chez la majorité des patients, il n'a pas été observé d'augmentation des indices d'athérogénicité, et les augmentations du cholestérol total ont répondu à un traitement par hypolipémiant. Chez les patients atteints d'AJIs, d'AJIp et de PR, l'évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée 4 à 8 semaines après le début du traitement par tocilizumab. Les patients doivent être contrôlés conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge des dyslipidémies. Affections neurologiques Les médecins doivent rester vigilants vis-à-vis des symptômes de maladie démyélinisante du système nerveux central (SNC). Le risque de démyélinisation du SNC avec le tocilizumab est actuellement inconnu. Affections malignes Le risque de développement d'une affection maligne est augmenté chez les patients atteints de PR. Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de développement d'une affection maligne. Vaccinations Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément à un traitement par tocilizumab, dans la mesure où la sécurité clinique n'a pas été établie. Dans une étude randomisée en ouvert, les patients adultes atteints de PR traités par tocilizumab et MTX ont présenté une réponse efficace et comparable à celle observée chez les patients sous MTX seul, au vaccin pneumococcique polyosidique 23-valent et au vaccin tétanique. Il est recommandé que tous les patients, en particulier les patients atteints d'AJIs et d'AJIp, soient à jour de leurs vaccinations conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant de débuter un traitement par tocilizumab. L'intervalle entre l'administration d'un vaccin vivant et le début du traitement par le tocilizumab doit respecter les recommandations vaccinales en vigueur concernant les médicaments immunosuppresseurs. Risque cardio-vasculaire Les patients atteints de PR sont exposés à une augmentation des risques de troubles cardio-vasculaires, et seraient susceptibles de présenter des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie) qui dans ce cas feront l'objet d'une prise en charge selon les recommandations en vigueur. Association avec les anti-TNF Il n'y a aucune expérience sur l'utilisation du tocilizumab avec des anti-TNF ou d'autres traitements biologiques chez les patients atteints de PR, d'AJIs ou d'AJIp. L'utilisation de tocilizumab n'est pas recommandée avec d'autres agents biologiques. Patients atteints de la COVID-19  L'efficacité du tocilizumab dans le traitement des patients atteints de la COVID-19 ne présentant pas des taux de CRP élevés n'a pas été établie, voir rubrique 5.1.  Le tocilizumab ne doit pas être administré aux patients atteints de la COVID-19 ne recevant pas une corticothérapie systémique car une augmentation de la mortalité ne peut pas être exclue dans ce sous-groupe, voir rubrique 5.1. Infections Chez les patients atteints de la COVID-19, le tocilizumab ne doit pas être administré s'ils sont atteints d'une autre infection active sévère concomitante. Les professionnels de santé doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils envisagent l'utilisation de tocilizumab chez des patients présentant des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques ou des pathologies sous-jacentes (tels qu'une diverticulite, un diabète et une pneumopathie interstitielle) pouvant prédisposer les patients aux infections. Hépatotoxicité Les patients hospitalisés atteints de la COVID-19 peuvent présenter des augmentations des taux d'ALAT ou d'ASAT. La défaillance multiviscérale avec atteinte hépatique est une complication reconnue de la COVID-19 sévère. La décision d'administrer le tocilizumab doit mettre en balance le bénéfice potentiel du traitement de la COVID-19 et les risques potentiels d'un traitement aigu par le tocilizumab. Chez les patients atteints de la COVID-19 présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 10 x LSN, l'administration d'un traitement par tocilizumab n'est pas recommandée. Chez les patients COVID-19, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées conformément aux pratiques cliniques standard en vigueur. Anomalies hématologiques L'administration de tocilizumab n'est pas recommandée chez les patients atteints de la COVID-19 présentant un nombre de neutrophiles < 1 x 10^9/L ou un nombre de plaquettes < 50 x 10^3/µL. La numération des neutrophiles et des plaquettes doit être surveillée conformément aux pratiques cliniques standard en vigueur, voir rubrique 4.2.

Tyenne, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour :  le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, sévère et évolutive chez les patients adultes non précédemment traités par MTX.  le traitement de la PR active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui ont présenté soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) ou par un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti�TNF). Chez ces patients, Tyenne peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée. Il a été montré que le tocilizumab, en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles. Tyenne est indiqué pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les adultes recevant une corticothérapie systémique et nécessitant une supplémentation en oxygène ou une ventilation mécanique. Tyenne est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) active chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par AINS et corticoïdes systémiques. Tyenne peut être utilisé en monothérapie (en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement par MTX est inadapté) ou en association au MTX. Tyenne en association au méthotrexate (MTX) est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp : facteur rhumatoïde positif ou négatif et oligoarthrite étendue) chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par MTX. Tyenne peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée. Tyenne est indiqué dans le traitement du syndrome de relargage de cytokines (SRC) sévère ou menaçant le pronostic vital induit par les traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) chez l'adulte et chez l'enfant âgé de 2 ans et plus.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. L'administration concomitante d'une dose unique de 10 mg/kg de tocilizumab en association avec du MTX à la dose de 10 à 25 mg une fois par semaine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au MTX. L'analyse pharmacocinétique de population n'a mis en évidence aucun effet du MTX, ni des anti�inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ni des corticoïdes sur la clairance du tocilizumab chez les patients atteints de PR. Chez les patients atteints d'ACG, aucun effet de la dose cumulée de corticoïdes n'a été observé sur l'exposition au tocilizumab. L'expression des isoenzymes hépatiques du CYP 450 est supprimée par des cytokines, comme l'IL-6, qui stimulent l'inflammation chronique. Par conséquent, l'expression des isoenzymes du CYP 450 peut être restaurée lors de la mise en place d'un traitement entraînant une inhibition puissante des cytokines, comme le tocilizumab. Des études in vitro menées sur des cultures d'hépatocytes humains ont mis en évidence que l'IL-6 entraînait une réduction de l'expression des isoenzymes CYP1A2, CYP 2C9, CYP2C19 et CYP3A4. Le tocilizumab normalise l'expression de ces isoenzymes. Dans une étude conduite chez des patients atteints de PR, les concentrations de simvastatine (CYP 3A4) ont diminué de 57%, une semaine après l'administration d'une dose unique de tocilizumab. Ces concentrations de simvastatine étaient similaires ou légèrement plus élevées que celles observées chez des sujets sains. Lors de l'instauration ou lors de l'interruption d'un traitement par tocilizumab, les patients recevant des médicaments qui sont métabolisés par les isoenzymes CYP450 3A4, 1A2, ou 2C9 (par exemple, la méthylprednisolone, la dexaméthasone (avec un possible syndrome de sevrage pour les corticoïdes administrés par voie orale), l'atorvastatine, les inhibiteurs calciques, la théophylline, la warfarine, la phenprocoumone, la phénytoïne, la ciclosporine ou les benzodiazépines) nécessitant des ajustements individuels, doivent être contrôlés dans la mesure où la posologie peut devoir être augmentée afin de maintenir l'effet thérapeutique. Compte tenu de sa demi-vie d'élimination relativement longue (t1/2), l'effet du tocilizumab sur l'activité des enzymes du CYP450 peut persister plusieurs semaines après l'arrêt du traitement.

Diminution du nombre de neutrophiles L'instauration du traitement par le tocilizumab n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 10^6/L.

Nombre de neutrophiles (cellules x 10^6/L) | Conduite à tenir

1000 | Maintenir la dose recommandée 500 < neutrophiles < 1000 | Interrompre le traitement par Tyenne Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 10^6/L, réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg et l'augmenter à 8 mg/kg, si l'état clinique le permet < 500 | Arrêter le traitement par Tyenne

Diminution du nombre de plaquettes Numération plaquettaire (cellules /µL) | Conduite à tenir 50 000 < plaquettes < 100 000 | Interrompre le traitement par Tyenne Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg et l'augmenter à 8 mg/kg, si l'état clinique le permet < 50 000 | Arrêter le traitement par Tyenne

Patients atteints de la COVID-19 La posologie recommandée pour le traitement de la COVID-19 chez les patients recevant une corticothérapie systémique et nécessitant une supplémentation en oxygène ou une ventilation mécanique est une perfusion intraveineuse unique de 8 mg/kg administrée sur une durée de 60 minutes (voir rubrique 5.1). Si les signes cliniques ou les symptômes s'aggravent ou ne s'améliorent pas après la première dose, une perfusion supplémentaire de Tyenne 8 mg/kg peut être administrée. L'intervalle entre les deux perfusions doit être d'au moins 8 heures.

Des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées chez des sujets ayant un poids supérieur à 100 kg (voir rubrique 5.2).

L'administration de Tyenne n'est pas recommandée chez les patients atteints de la COVID-19 présentant l'une des anomalies suivantes des paramètres biologiques :

Paramètre biologique | Valeur | Conduite à tenir Enzyme hépatique | > 10 x LSN | L'administration de Tyenne n'est pas recommandée. Nombre de neutrophiles | < 1 000 cellules x 10^6/L | L'administration de Tyenne n'est pas recommandée. Numération plaquettaire | < 50 000 x cellules /µL | L'administration de Tyenne n'est pas recommandée.

Syndrome de relargage de cytokines (chez l'adulte et l'enfant)

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Infections sévères ou actives, à l'exception de la COVID-19 (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après son arrêt. Grossesse Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de tocilizumab chez la femme enceinte. Une étude effectuée chez l'animal a mis en évidence une augmentation du risque d'avortement spontané / de mortalité embryonnaire et fœtale à des doses élevées (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le tocilizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Allaitement On ignore si le tocilizumab est excrété dans le lait maternel. L'excrétion de tocilizumab dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. Une décision concernant la poursuite ou l'interruption de l'allaitement ou la poursuite ou l'interruption du traitement par tocilizumab doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de l'intérêt du tocilizumab pour la mère. Fécondité Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fécondité sous traitement par tocilizumab.

4.2 Posologie et mode d'administration Le traitement doit être instauré par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la PR, de la COVID-19, de l'AJIs, de l'AJIp ou d'un SRC. La Carte de Surveillance du Patient devra être remise à tous les patients traités par Tyenne. Posologie Patients atteints de PR La posologie recommandée est de 8 mg/kg administrée une fois toutes les quatre semaines. Des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées chez des sujets ayant un poids supérieur à 100 kg (voir rubrique 5.2) Des posologies supérieures à 1,2 g n'ont pas été évaluées dans les études cliniques (voir rubrique 5.1). Adaptations posologiques en cas d'anomalies des paramètres biologiques (voir rubrique 4.4)  Anomalies des enzymes hépatiques Valeur des ALAT / ASAT Conduite à tenir

1 à 3 x la limite supérieure de la normale (LSN). Modifier la dose du MTX associé, si approprié En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, réduire la posologie de Tyenne à 4 mg/kg ou interrompre Tyenne jusqu'à la normalisation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) Réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg ou 8 mg/kg, en fonction de l'état clinique 3 à 5 x LSN Interrompre le traitement par Tyenne jusqu'à ce que les transaminases soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci�dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN

(confirmée par des dosages répétés, voir rubrique 4.4) En cas d'augmentations persistantes > 3 x LSN, arrêter le traitement par Tyenne

5 x LSN Arrêter le traitement par Tyenne  Diminution du nombre de neutrophiles L'instauration du traitement par le tocilizumab n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 106 /L. Nombre de neutrophiles (cellules x 106 /L) Conduite à tenir 1000 Maintenir la dose recommandée 500 < neutrophiles < 1000 Interrompre le traitement par Tyenne Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 106 /L, réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg et l'augmenter à 8 mg/kg, si l'état clinique le permet < 500 Arrêter le traitement par Tyenne  Diminution du nombre de plaquettes Numération plaquettaire (cellules /µL) Conduite à tenir 50 000 < plaquettes < 100 000 Interrompre le traitement par Tyenne Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg et l'augmenter à 8 mg/kg, si l'état clinique le permet < 50 000 Arrêter le traitement par Tyenne Patients atteints de la COVID-19 La posologie recommandée pour le traitement de la COVID-19 chez les patients recevant une corticothérapie systémique et nécessitant une supplémentation en oxygène ou une ventilation mécanique est une perfusion intraveineuse unique de 8 mg/kg administrée sur une durée de 60 minutes (voir rubrique 5.1). Si les signes cliniques ou les symptômes s'aggravent ou ne s'améliorent pas après la première dose, une perfusion supplémentaire de Tyenne 8 mg/kg peut être administrée. L'intervalle entre les deux perfusions doit être d'au moins 8 heures. Des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées chez des sujets ayant un poids supérieur à 100 kg (voir rubrique 5.2). L'administration de Tyenne n'est pas recommandée chez les patients atteints de la COVID-19 présentant l'une des anomalies suivantes des paramètres biologiques : Paramètre biologique Valeur Conduite à tenir Enzyme hépatique > 10 x LSN L'administration de Tyenne Nombre de neutrophiles < 1 000 cellules x 10 n'est pas recommandée. 6 /L Numération plaquettaire < 50 000 x cellules /µL Syndrome de relargage de cytokines (chez l'adulte et l'enfant)

La posologie recommandée pour le traitement d'un SRC est de 8 mg/kg chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou de 12 mg/kg chez les patients pesant moins de 30 kg. Tyenne est administré par perfusion intraveineuse d'une durée de 60 minutes et peut être administré seul ou en association avec des corticoïdes. Si aucune amélioration clinique des signes et des symptômes du SRC n'apparait après la première administration, il peut être administré jusqu'à 3 doses supplémentaires de Tyenne. L'administration de 2 doses consécutives doit être espacée d'au moins 8 heures. Il n'est pas recommandé d'utiliser des doses supérieures à 800 mg par perfusion chez les patients atteints d'un SRC. Les patients atteints d'un SRC de formes sévères ou menaçant le pronostic vital, présentent fréquemment des cytopénies ou une élévation des ALAT ou ASAT en rapport avec le cancer sous�jacent, avant même la déplétion lymphocytaire induite par la chimiothérapie ou le SRC. Populations spéciales Population pédiatrique : Patients atteints d'AJIs La posologie recommandée chez les enfants âgés de 2 ans et plus est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou de 12 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients pesant moins de 30 kg. La dose doit être calculée en fonction du poids du patient à chaque administration. La dose ne sera modifiée qu'en cas de variation significative du poids du patient au cours du temps. La tolérance et l'efficacité du tocilizumab par voie intraveineuse n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Des interruptions de traitement par tocilizumab sont recommandées chez les patients atteints d'AJIs en cas d'anomalies des paramètres biologiques, comme mentionnées dans les tableaux ci-dessous. Si cela est approprié, la dose du MTX associé et/ou des autres médicaments doit être modifiée ou ce(s) traitement(s) arrêté(s) et l'administration du tocilizumab interrompue jusqu'à l'évaluation de la situation clinique. De nombreuses situations pathologiques pouvant influencer les paramètres biologiques dans l'AJIs, la décision d'interrompre le traitement par Tyenne en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient.  Anomalies des enzymes hépatiques Valeur des ALAT / ASAT Conduite à tenir

1 à 3 x la limite supérieure de la normale (LSN). Modifier la dose du MTX associé, si approprié En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, interrompre Tyenne jusqu'à la normalisation des ALAT/ASAT 3 à 5 x LSN Modifier la dose du MTX associé, si approprié Interrompre le traitement par Tyenne jusqu'à ce que les transaminases soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci�dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN 5 x LSN Arrêter le traitement par Tyenne Dans l'AJIs, la décision d'interrompre le traitement par Tyenne en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient  Diminution du nombre de neutrophiles Nombre de neutrophiles (cellules x 106 /L) Conduite à tenir 1000 Maintenir la dose recommandée 500 < neutrophiles < 1000 Interrompre le traitement par Tyenne Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 106 /L, réinstaurer le traitement par Tyenne < 500 Arrêter le traitement par Tyenne Dans l'AJIs, la décision d'interrompre le traitement par Tyenne en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient  Diminution du nombre de plaquettes Numération plaquettaire (cellules /µL) Conduite à tenir 50 000 < plaquettes < 100 000 Modifier la dose du MTX associé, si approprié Interrompre le traitement par Tyenne Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le traitement par Tyenne < 50 000 Arrêter le traitement par Tyenne Dans l'AJIs, la décision d'interrompre le traitement par Tyenne en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l'impact d'une réduction de la dose de tocilizumab chez les patients atteints d'AJIs présentant des anomalies des paramètres biologiques. Les données disponibles suggèrent qu'une amélioration clinique est observée dans les 6 semaines suivant l'instauration du traitement par le tocilizumab. La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée chez les patients ne présentant aucune amélioration dans ce laps de temps. Patients atteints d'AJIp La posologie recommandée chez les enfants âgés de 2 ans et plus est de 8 mg/kg toutes les 4 semaines chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou de 10 mg/kg toutes les 4 semaines chez les patients pesant moins de 30 kg. La dose doit être calculée en fonction du poids du patient à chaque administration. La dose ne sera modifiée qu'en cas de variation significative du poids du patient au cours du temps. La tolérance et l'efficacité du tocilizumab par voie intraveineuse n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Des interruptions de traitement par tocilizumab sont recommandées chez les patients atteints d'AJIp en cas d'anomalies des paramètres biologiques, comme mentionnées dans les tableaux ci-dessous. Si cela est approprié, la dose du MTX associé et/ou des autres médicaments doit être modifiée ou ce(s) traitement(s) arrêté(s) et l'administration du tocilizumab interrompue jusqu'à l'évaluation de la situation clinique. De nombreuses situations pathologiques pouvant influencer les paramètres biologiques dans l'AJIp, la décision d'interrompre le traitement par Tyenne en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient.  Anomalies des enzymes hépatiques Valeur des ALAT / ASAT Conduite à tenir 1 à 3 x la limite supérieure de la normale (LSN). Modifier la dose du MTX associé, si approprié En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, interrompre Tyenne jusqu'à la normalisation des ALAT/ASAT 3 à 5 x LSN Modifier la dose du MTX associé, si approprié Interrompre le traitement par Tyenne jusqu'à ce que les transaminases soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci�dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN 5 x LSN Arrêter le traitement par Tyenne Dans l'AJIp, la décision d'interrompre le traitement par Tyenne en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient  Diminution du nombre de neutrophiles Nombre de neutrophiles (cellules x 106 /L) Conduite à tenir 1000 Maintenir la dose recommandée 500 < neutrophiles < 1000 Interrompre le traitement par Tyenne Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 106 /L, réinstaurer le traitement par Tyenne < 500 Arrêter le traitement par Tyenne Dans l'AJIp, la décision d'interrompre le traitement par Tyenne en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient  Diminution du nombre de plaquettes Numération plaquettaire (cellules /µL) Conduite à tenir 50 000 < plaquettes < 100 000 Modifier la dose du MTX associé, si approprié Interrompre le traitement par Tyenne Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le traitement par Tyenne < 50 000 Arrêter le traitement par Tyenne Dans l'AJIp, la décision d'interrompre le traitement par Tyenne en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient La réduction de la dose de tocilizumab en raison d'anomalies des paramètres biologiques n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'AJIp. Les données disponibles suggèrent qu'une amélioration clinique est observée dans les 12 semaines suivant l'instauration du traitement par le tocilizumab. La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée chez les patients ne présentant aucune amélioration dans ce laps de temps. Patients âgés Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans. Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Le tocilizumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 5.2). Chez ces patients, la fonction rénale devra être étroitement surveillée. Insuffisance hépatique Le tocilizumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être proposée. Méthode d'administration Après dilution, Tyenne doit être administré par perfusion intraveineuse d'une durée d'une heure chez les patients atteints de PR, d'AJIs, d'AJIp, d'un SRC et de la COVID-19. Patients ≥ 30 kg atteints de PR, d'AJIs, d'AJIp, d'un SRC et de la COVID-19 Tyenne doit être dilué pour atteindre un volume final de 100 mL à l'aide d'une solution de chlorure de sodium stérile apyrogène à 9 mg/mL (0,9%) ou 4,5 mg/mL (0,45%) en respectant les règles d'asepsie. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6. Patients < 30 kg atteints d'AJIs, d'AJIp et d'un SRC Tyenne doit être dilué pour atteindre un volume final de 50 mL à l'aide d'une solution de chlorure de sodium stérile apyrogène à 9 mg/mL (0,9%) ou 4,5 mg/mL (0,45%) en respectant les règles d'asepsie. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6. En cas d'apparition de signes et symptômes de réaction liée à la perfusion, ralentir ou arrêter immédiatement la perfusion et administrer le traitement médicamenteux et/ou les soins de support appropriés, voir rubrique 4.4.